楊賢義，劉梅，柴林，肖敏，周明，謝華

? 論著 ?

不同Rho激酶活性ACS患者雙聯(lián)抗血小板聚集治療后心臟結(jié)構(gòu)和功能變化情況

楊賢義1，劉梅2，柴林1，肖敏1，周明3，謝華3

目的探討雙聯(lián)抗血小板聚集治療不同Rho激酶活性的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化情況。方法選取2015年3月～2016年2月于十堰市太和醫(yī)院接受治療的ACS患者150例，根據(jù)ACS患者的Rho激酶活性（界值為2.45，＜2.45為低活性組，≥2.45為高活性組）的高低分為高活性組和低活性組，給予阿司匹林加氯吡格雷治療。觀察比較兩組患者入院時(shí)以及給予阿司匹林加氯吡格雷治療后3個(gè)月和12個(gè)月Rho激酶活性，并評(píng)估N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）變化情況以及與左心結(jié)構(gòu)、功能，包括左房?jī)?nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和心臟指數(shù)（CI），對(duì)比心血管不良事件發(fā)生率。結(jié)果高活性組入院時(shí)、治療后3個(gè)月、12個(gè)月RHO激酶活性和NT-proBNP水平明顯高于低活性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組入院時(shí)的LAD、LVEDD、LVEF和CI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，高活性組患者的LAD以及LVEDD明顯高于低活性組，LVEF和CI低于低活性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；高活性組患者入院時(shí)、治療后3個(gè)月、12個(gè)月高敏C反應(yīng)蛋白水平高于低活性組患者（P＜0.05）。高活性組患者治療后不良心血管事件發(fā)生率為30.77%，高于低活性組6.94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論雙聯(lián)抗血小板聚集治療Rho激酶活性較低的ACS患者效果優(yōu)于活性較高的患者。

Rho激酶活性；左心功能；急性冠狀動(dòng)脈綜合征

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死等疾病，其病理特征多為斑塊破裂和血栓形成[1]。隨著病情的發(fā)展，大部分患者會(huì)出現(xiàn)心臟進(jìn)行性擴(kuò)大，最后演變成心力衰竭[2]。有研究表明，這一演變過(guò)程與氧化應(yīng)激損傷以及炎性反應(yīng)有關(guān)[3]。近些年的研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，Rho激酶活性在ACS患者中水平顯著升高，可作為ACS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但還有研究表明，慢性心力衰竭的患者中Rho激酶活性也明顯升高，由此提示我們，Rho激酶活性可能成為心功能不全新的治療靶點(diǎn)[4]。所以本次通過(guò)研究Rho激酶活性對(duì)患者心功能產(chǎn)生的影響及對(duì)左心功能產(chǎn)生的作用進(jìn)行分析?，F(xiàn)將研究結(jié)果做如下報(bào)道：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

選取2015年3月～2016年2月于湖北省十堰市太和醫(yī)院 （湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）接受治療的ACS患者150例，根據(jù)患者Rho激酶活性的高低分為高活性組（≥2.65，n＝78）和低活性組（＜2.45，n＝72），高活性組患者年齡為32～68歲；低活性組患者年齡為33～70歲；入選患者均符合2000年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制定的ACS患者診斷標(biāo)準(zhǔn)；入選標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者積極接受本次研究且全力配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟瓣膜??；②先天性心臟病，病毒性心肌炎等；③慢性肝腎功能不全者；④惡性腫瘤者。本研究取得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)入選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

治療措施：于患者入院次日抽取空腹靜脈血行肝腎功能常規(guī)檢測(cè)?；颊呷拷o予氯吡格雷（生產(chǎn)廠家：杭州欣欣藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：25 mg/片；批號(hào)：20150123）治療，飯后口服，25 mg，2/d；阿司匹林（生產(chǎn)廠家：合肥久聯(lián)制藥有限公司；規(guī)格：0.3 g/片；批號(hào)：20150112）治療，飯后口服，0.3 g，2/d；患者未出現(xiàn)明顯不適癥狀，則加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。若患者血壓低于90/60 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）或者是存在明顯左心功能不全，對(duì)癥治療，同時(shí)對(duì)所有的患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，證實(shí)患者確實(shí)存在嚴(yán)重病變，需要及時(shí)接受治療。每2～4周門診隨訪一次，行常規(guī)心電圖檢查，記錄患者不良心血管事件發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組患者治療前以及治療后3個(gè)月和12個(gè)月N-末端腦鈉肽前體（NTProBNP）變化情況及心臟超聲結(jié)果的變化。采用心臟超聲檢測(cè)左房?jī)?nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及心臟指數(shù)（CI）。Rho激酶活性測(cè)定：采用磷酸化MYPTI蛋白表達(dá)來(lái)表示Rho激酶活性，同時(shí)抽取患者空腹靜脈血2 ml，采用RosettSepT細(xì)胞提取試劑盒將T細(xì)胞分離出；采用RPMI培養(yǎng)液聯(lián)合10 ml μmol/LRho激酶抑制劑處理分離出的T細(xì)胞，采用細(xì)胞蛋白提取試劑盒（生產(chǎn)廠家：浙江博愛(ài)生物科技公司生產(chǎn)的）提取細(xì)胞蛋白，進(jìn)行凝膠電泳，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至醋酸纖維膜上，在4℃下與不同濃度的I抗以及β-actin孵育過(guò)夜，并對(duì)圖像進(jìn)行分析。而血漿NT-ProBNP及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平測(cè)定則采用ELISA法（杭州望普生物科技有限公司生產(chǎn)）進(jìn)行測(cè)定，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。同時(shí)觀察治療12月內(nèi)患者心血管不良事件（心源性死亡、心絞痛發(fā)作、心力衰竭和心肌梗死）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究數(shù)據(jù)采用Excel錄入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，同時(shí)選擇SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料的比較采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）檢驗(yàn)，而兩組患者之間的比較則采用t檢驗(yàn)，而計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料描述及比較

對(duì)比兩組患者的年齡、性別、心功能以及合并疾病等資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)Rho激酶活性和NT-proBNP水平比較

由表中數(shù)據(jù)可知，高活性組患者入院時(shí)、治療后3個(gè)月以及治療后12個(gè)月RHO激酶活性以及NT-proBNP水平都明顯的高于低活性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表2。

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)左心功能情況比較

由兩組患者入院時(shí)的LAD、LVEDD、LVEF以及CI進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后結(jié)束治療后3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，高活性組患者的LAD及LVEDD明顯高于低活性組，兩組比較差異顯著（P＜0.05）；而高活性組患者的LVEF以及CI低于低活性組，兩組比較差異顯著（P＜0.05），表3。

2.4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)hs-CRP變化情況比較

高活性組患者入院時(shí)、出院后3個(gè)月及治療后12個(gè)月時(shí)，hs-CRP水平表達(dá)均高于低活性組患者，兩組比較差異顯著（P＜0.05），表4。

2.5 兩組患者治療后不良心血管事件發(fā)生情況比較

高活性組患者治療后不良心血管事件的發(fā)生率為30.77%高于低活性組的6.94%，（P＜0.05），表5。

表1 兩組研究對(duì)象臨床資料描述及比較

3 討論

由急性心肌缺血引起的一種臨床綜合征為ACS，病理生理特征共同表現(xiàn)為：冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化，這其中炎癥因子發(fā)揮了重要作用，而hs-CRP是ACS中重要炎性因子，貫穿ACS各個(gè)階段。有研究表明，當(dāng)hs-CRP表達(dá)水平高于3 mg/L時(shí)，心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性高。Rho激酶是一個(gè)氨基酸激酶，也是蛋白家族中的重要成員之一，據(jù)悉，Rho在心血管疾病的病理生理過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。如腦缺血、動(dòng)脈粥樣硬化及心肌肥厚等[6,7]。心肌肥厚是心肌對(duì)壓力或容量負(fù)荷過(guò)重的生理性代償反應(yīng)。但是隨著時(shí)間的推移，最初的生理性代償轉(zhuǎn)變成失代償狀態(tài)，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)心力衰竭。而Rho激酶抑制劑能夠減輕血管收縮反應(yīng)，同時(shí)也能夠增加心衰患者心肌收縮的反應(yīng)[8]。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)RHO激酶活性和NT-proBNP水平比較

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)左心功能情況比較（±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)左心功能情況比較（±s）

注：LAD：左房?jī)?nèi)徑；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；CI：心臟指數(shù)；與患者入院時(shí)比較，aP＜0.05；與患者治療后3月比較，bP＜0.05；與低活性組比較，cP＜0.01

低活性組（n＝72）LAD（mm） 入院時(shí) 30.12±3.12 29.78±3.89治療后3月 41.23±4.89ac 36.45±5.45a治療后12月 46.28±5.79abc 41.23±5.18ab LVEDD（mm） 入院時(shí) 47.12±5.12 46.89±5.88治療后3月 55.26±6.03ac 48.78±9.12a治療后12月 59.46±8.12abc 52.13±6.12ab LVEF（%） 入院時(shí) 59.45±6.09 59.68±6.29治療后3月 46.12±5.80ac 55.13±6.39a治療后12月 42.12±5.98abc 50.21±7.17ab CI[L/（min·m2）] 入院時(shí) 3.78±0.89 3.56±0.59治療后3月 2.30±0.29ac 2.98±0.66a治療后12月 2.12±0.21abc 2.63±0.52ab項(xiàng)目 時(shí)間 高活性組（n＝78）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)hs-CRP變化情況比較（ ±s，mg·L-1）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)hs-CRP變化情況比較（ ±s，mg·L-1）

注：hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；與患者入院時(shí)比較，aP＜0.05；與患者治療后3月比較，bP＜0.05

高活性組 78 8.45±1.23 3.38±0.56a 2.10±0.23ab低活性組 72 6.89±1.39 2.26±0.48a 1.58±0.12ab t值 — 7.3587 13.2589 17.4297 P值 — ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

有臨床研究表明[9]，慢性心力衰竭患者的Rho激酶活性明顯升高，表明Rho激酶與病理性心室重構(gòu)有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶抑制劑可明顯改善Rho激酶對(duì)心血管所帶來(lái)的不利影響。Rho激酶的活化是心肌缺血再灌注損傷發(fā)病理機(jī)制中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，在ACS患者中，冠狀動(dòng)脈閉塞及缺血都可能導(dǎo)致患者心肌受到損害，同時(shí)能夠上調(diào)缺血心肌的表達(dá)，使Rho激酶活性增強(qiáng)。有研究表明，心肌梗死后患者左心功能下降與Rho激酶的活性化有關(guān)[10,11]。另有研究表明[12]，應(yīng)用Rho激酶抑制劑能夠有效的抑制Rho激酶活性，減少患者心肌梗死的面積，增強(qiáng)缺血后心肌收縮功能，減少缺血再灌注損傷導(dǎo)致的炎性因子釋放以及心肌細(xì)胞凋亡，有效減輕心肌重構(gòu)。還有研究表明[13]，Rho激酶活性的增強(qiáng)可能會(huì)對(duì)患者心肌產(chǎn)生一系列不利影響，如抑制缺血心肌的收縮力，促進(jìn)心肌重構(gòu)及缺血細(xì)胞凋亡等。本次研究結(jié)果表明，患者入院時(shí)的LAD、LVEDD、CI以及LVEF指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療結(jié)束后隨訪發(fā)現(xiàn)，與Rho激酶低活性組的患者進(jìn)行比較，Rho激酶高活性組的患者的LAD、LVEDD等指標(biāo)均明顯增加，而CI及LVEF下降，由此表明，高活性組患者的左室出現(xiàn)顯著擴(kuò)大，同時(shí)左心功能出現(xiàn)下降。提示Rho激酶活性越高，對(duì)ACS患者的左心功能影響越大。

心室功能不全患者與NT-proBNP的表達(dá)水平密切，且NT-proBNP含量的高低與患者心衰嚴(yán)重程度具有直接關(guān)系，NT-proBNP水平能夠直接反映出患者病情的嚴(yán)重程度[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[15]，將NT-proBNP水平與Rho激酶活性聯(lián)合分析，可提高對(duì)慢性心衰患者的死亡率及預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月以上隨訪發(fā)現(xiàn)，高活性組患者不良心血管事件的發(fā)生臨床高于低活性組，由此表明，Rho激酶水平的高低與ACS患者的預(yù)后有關(guān)。本次研究樣本量較少，且無(wú)法控制影響結(jié)局的所有因素，且均來(lái)自于湖北十堰的漢族人群，不能排除有區(qū)域和種族差異，結(jié)論推廣需謹(jǐn)慎，應(yīng)擴(kuò)大研究范圍使得研究結(jié)果更有說(shuō)服力。

表5 兩組患者治療后不良心血管事件發(fā)生情況比較（n，%）

綜上所述，給予患者雙聯(lián)抗血小板聚集治療后，發(fā)現(xiàn)Rho激酶活性與NT-proBNP、hs-CRP是評(píng)價(jià)ACS患者左心功能的可靠指標(biāo)。

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Changes of cardiac structure and function in patients with acute coronary syndrome and different Rho kinase activities after treatment with dual anti-platelet aggregation

Yang Xianyi*, Liu Mei, Chai Lin, Xiao Min, Zhou Ming,Xie Hua.
*Taihe Hospital of Shiyan City (Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine), Shiyan 442000, China.
Corresponding author: Yang Xianyi, E-mail: ping15426@163.com

ObjectiveTo investigate the changes of cardiac structure and function in patients with acute coronary syndrome (ACS) and different Rho kinase activities after treatment with dual anti-platelet aggregation.MethodsACS patients (n=150) were chosen from Taihe Hospital of Shiyan City from Mar. 2015 to Feb. 2016,and divided, according to Rho kinase activity (dividing value=2.45), into low-activity group (＜2.45) and highactivity group (≥2.45). All groups were treated with aspirin and clopidogrel. The changes of Rho kinase activity were observed and compared in 2 groups at time points of hospitalization and aspirin-clopidogrel treatment for 3 months and 12 months. The changes of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and left cardiac structure and function, including left atrial diameter (LAD), left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDD),left ventricular ejection fraction (LVEF) and cardiac index (CI), were reviewed. The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was compared.ResultsRho kinase activity and NT-proBNP level were significantly higher in high-activity group than those in low-activity group at 3 time points (all P＜0.05). The difference in LAD,LVEDD, LVEF and CI had no statistical significance between 2 groups at time of hospitalization (P＞0.05). After treatment for 3 months and 12 months, LAD and LVEDD were significantly higher, and LVEF and CI were lower in high-activity group than those in low-activity group (all P＜0.05). The level of high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) was higher in high-activity group than that in low-activity group at 3 time points (P＜0.05). The incidence of MACE was 30.77% in high-activity group and 6.94% in low-activity group (P＜0.05).ConclusionThe curative effect of dual anti-platelet aggregation is higher in ACS patients with lower Rho kinase activity than that in those with higher Rho kinase activity.

Rho kinase activity; Left ventricular function; Acute coronary syndrome

R541.4

A

1674-4055(2017)11-1316-04

湖北省教育廳科研項(xiàng)目(B2016116)

1442000 十堰,十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)急診科;2442000 十堰,十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)消化內(nèi)科;3442000 十堰,十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)心血管內(nèi)科

楊賢義,E-mail:ping15426@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.07

阮燕萍