畢磊，曹丹陽，郭智

惡性血液病患者蒽環(huán)類藥物化療期間心電圖異常分析

畢磊1，曹丹陽1，郭智2

目的觀察惡性血液病患者在蒽環(huán)類藥物化療期間心電圖異常改變。方法選擇陸軍總醫(yī)院于2011年1月～2016年1月蒽環(huán)類藥物治療的惡性血液病患者80例，其中男性49例，女性31例，年齡20～77歲。根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生心臟毒性分為病例組（40例）和對照組（40例）。初始誘導(dǎo)化療一線方案中使用蒽環(huán)類藥物，患者在化療前和化療期間行心電圖檢查。化療結(jié)束后定期隨訪，至少1年以上，統(tǒng)計(jì)發(fā)生心臟毒性的病例。結(jié)果病例組和對照組在性別、疾病分布方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。病例組≥60歲比例高于對照組（67.5% vs. 30.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。病例組患者隨訪期間均發(fā)生心臟毒性，化療期間出現(xiàn)心電圖異常22例（55.0%），ST-T段改變10例（25.0%）和T波異常8例（20.0%），竇性心動過速3例（7.5%），Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯1例（2.5%）；對照組未發(fā)生心臟毒性，化療期間共出現(xiàn)心電圖異常4例（10.0%），ST-T段改變2例（5.0%）、T波異常1例（2.5%）和竇性心動過速1例（2.5%）。病例組心電圖改變比例高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論惡性血液病患者使用蒽環(huán)類藥物化療，心電圖異常改變可能與心臟毒性有關(guān)，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖。

蒽環(huán)類藥物；惡性血液病；心臟毒性；心電圖

蒽環(huán)類藥物廣泛應(yīng)用于白血病、淋巴瘤等惡性血液病的治療，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是惡性血液病一線治療的經(jīng)典方案[1]。雖然蒽環(huán)類藥物抗腫瘤效果明確，但臨床相關(guān)報道其心臟毒性作用明確，且往往呈進(jìn)展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就可能會造成心臟損傷，心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的毒副作用，是限制蒽環(huán)類藥物臨床應(yīng)用的最主要因素[2,3]。在蒽環(huán)類藥物化療過程中，患者可能會出現(xiàn)心電圖的異常改變，后續(xù)可發(fā)生心室功能受損、甚至心力衰竭等，因此早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物的心臟毒性尤為重要。本研究回顧性分析我院2011年1月～2016年1月蒽環(huán)類藥物治療的惡性血液病患者，觀察化療期間心電圖異常改變，評價其與心臟毒性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 選擇陸軍總醫(yī)院2011年1月～2016年1月蒽環(huán)類藥物治療的惡性血液病患者80例，其中男性49例，女性31例，年齡20～77歲。根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生心臟毒性分為病例組（40例）和對照組（40例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①全部患者均經(jīng)過免疫分型、病理學(xué)檢查診斷為血液系統(tǒng)惡性腫瘤；②患者化療前心電圖檢查、心臟超聲檢查均正常，左室射血分?jǐn)?shù)＞60%；③使用蒽環(huán)類藥物。排除治療期間使用過影響心臟功能的其他藥物的患者；合并心臟疾病患者。本研究治療方案得到患者及家屬知情同意。

1.2 治療方案 初始誘導(dǎo)化療一線方案中使用蒽環(huán)類藥物：急性淋巴白血?。狠飙h(huán)類藥物一般連用2～3 d，第1周和第3周使用，如柔紅霉素30～45 mg·m-2·d-1，去甲氧柔紅霉素6～10 mg·m-2·d-1；急性髓系白血病：連用3 d，第1周使用，如柔紅霉素60～90 mg·m-2·d-1或去甲氧柔紅霉素10～12 mg·m-2·d-1；淋巴瘤：一般使用1 d，在第一周，如多柔比星50 mg·m-2·d-1。根據(jù)體表面積計(jì)算劑量，持續(xù)靜脈滴注。

1.3 支持治療 全部患者在普通病房進(jìn)行化療，化療期間加強(qiáng)對癥支持治療，每天充分水化、堿化、止吐等處理，如患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時轉(zhuǎn)至簡易層流床，保證足夠的熱量、維生素、微量元素及電解質(zhì)的攝入。全部患者定期監(jiān)測血常規(guī)、生化指標(biāo)、心電圖等，當(dāng)白細(xì)胞＜2×109/L應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子，當(dāng)血紅蛋白＜70 g/L、血小板＜20×109/L時予以成分輸血。記錄患者化療期間不良反應(yīng)、合并癥情況。

1.4 心電圖檢查 患者在化療前和化療期間行心電圖檢查，在靜息狀態(tài)下采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查?；颊叱霈F(xiàn)心臟不適情況應(yīng)臨時加做心電圖檢查。如果心電圖檢查結(jié)果異常還應(yīng)進(jìn)一步行超聲心動圖檢查，排除心臟有無器質(zhì)性病變。

1.5 隨訪 化療結(jié)束后定期隨訪，至少1年以上。統(tǒng)計(jì)發(fā)生心臟毒性的病例?？鼓[瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對癌癥患者進(jìn)行治療后，藥物對患者心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起的心臟病變。抗腫瘤藥物心臟毒性的患者具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn)：①表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動明顯降低的心臟病，左室射血分?jǐn)?shù)降低；②充血性心力衰竭（CHF）相關(guān)的癥狀；③第3心音奔馬律、心動過速等CHF相關(guān)的體征；④左室射血分?jǐn)?shù)較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴有充血性心力衰竭的癥狀或體征；或左室射血分?jǐn)?shù)較基線降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有充血性心力衰竭的癥狀或體征[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 病例組和對照組在性別、疾病分布方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。病例組≥60歲比例高于對照組（67.5%vs. 30.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示發(fā)生心臟毒性患者老年人居多（表1）。

表1 兩組患者病例資料比較

2.2 兩組心電圖改變分析 病例組患者隨訪期間均發(fā)生心臟毒性，化療期間出現(xiàn)心電圖異常22例（55.0%），ST-T段改變10例（25.0%）和T波異常8例（20.0%），竇性心動過速3例（7.5%），Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯1例（2.5%）；對照組未發(fā)生心臟毒性，化療期間共出現(xiàn)心電圖異常4例（10.0%），ST-T段改變2例（5.0%）、T波異常1例（2.5%）和竇性心動過速1例（2.5%）。病例組心電圖改變比例高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示，發(fā)生心臟毒性患者化療期間更易出現(xiàn)心電圖異常改變（表2）。

表2 兩組患者化療期間心電圖變化（n，%）

3 討論

惡性血液病患者使用蒽環(huán)類藥物化療后發(fā)生心臟毒性，影響預(yù)后[5,6]。因此治療期間監(jiān)測心電圖的變化，對早期發(fā)現(xiàn)和治療心臟毒性有重要意義[7,8]。絕大部分患者化療期間出現(xiàn)的心電圖異常為一過性改變，但部分可能為不可逆，且導(dǎo)致嚴(yán)重心臟事件[9]。化療期間可使用右丙亞胺等心臟保護(hù)藥物，也可調(diào)整蒽環(huán)類藥物的給藥方案，右丙亞胺是目前公認(rèn)的減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的一線藥物，是鰲合劑乙二胺四乙酸的類似物，可以穿透細(xì)胞膜發(fā)生酶催化和非酶催化的水解反應(yīng)，終產(chǎn)物可以競爭性結(jié)合蒽環(huán)類藥物復(fù)合物中的鐵離子，進(jìn)而阻止活性氧自由基的產(chǎn)生，從而抑制了蒽環(huán)類藥物的心臟毒性[10,11]。相關(guān)薈萃分析文獻(xiàn)報道與持續(xù)靜脈滴注比較，靜脈推注蒽環(huán)類藥物患者心臟毒性總體發(fā)生風(fēng)險增加[12]。

蒽環(huán)類藥物主要包括多柔比星、柔紅霉素、去甲柔紅霉素等，對血液腫瘤具有高效作用，在白血病、淋巴瘤等疾病的化療中具有不可替代的作用[13]。血液腫瘤應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的劑量一般較大，常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、黏膜炎、脫發(fā)、惡心、嘔吐、心臟毒性等，不但有消化道、血液等系統(tǒng)的毒性，更會出現(xiàn)心臟毒性的累積作用[14]。相關(guān)研究表明心臟毒性的產(chǎn)生可能與自由基有關(guān)，蒽環(huán)類藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后可在各種酶的作用下還原為自由基，引起線粒體、微粒體脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致?lián)p傷[15]。有研究報道蒽環(huán)類藥物心臟毒性的最常用、最有效的監(jiān)測方法為超聲心動圖，測定左室射血分?jǐn)?shù)[16,17]。

本研究患者中心電圖異常改變較多的是ST-T段改變和T波異常，且發(fā)生心臟毒性的患者老年居多（年齡≥60歲），可能與老年患者心臟功能減退、修復(fù)能力下降有關(guān)。綜上所述，蒽環(huán)類藥物在惡性血液病化療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測心電圖變化。

[1]郭智,陳惠仁,樓金星,等. 伊達(dá)比星加中劑量阿糖胞苷強(qiáng)化療對急性髓系白血病預(yù)后的影響[J]. 白血病·淋巴瘤,2016,25(7):409-12.

[2]Rygiel K. Benefits of antihypertensive medications for anthracyclineand trastuzumab-induced cardiotoxicity in patients with breast cancer:Insights from recent clinical trials[J]. Indian J Pharmacol,2016,48(5):490-7.

[3]曲敬琨,張佳,張靖,等. 蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治藥物研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2014,41(22):1474-7.

[4]Gillespie HS,Mc Gann CJ,Wilson BD. Noninvasive diagnosis of chemother-apy related cardiotoxicity[J]. Curr Cardiol Rev,2011,7(4):234-44.

[5]Domercant J,Polin N,Jahangir E. Cardio-Oncology: A Focused Review of Anthracycline-, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Inhibitor-, and Radiation-Induced Cardiotoxicity and Management[J].Ochsner Journal,2016,16(3):250.

[6]Saito Y,Susukida I,Uzuka Y,et al. Noninvasive early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with hematologic malignancies using the phased tracking method[J]. Cancer Medicine,2016,5(9):2276-85.

[7]Bulten BF,Verberne HJ,Louise B,et al. Relationship of promising methods in the detection of anthracycline-induced cardiotoxicity in breast cancer patients[J]. Cancer Chemotherapy & Pharmacology,2015,76(5):957-67.

[8]薛劍,金欣,于農(nóng),等. 心電圖對曲妥珠單抗介導(dǎo)心臟毒性的預(yù)測價值[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,6(12):693-6.

[9]Chung WB,Youn HJ. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity[J]. Korean Journal of Internal Medicine,2016,31(4):625-33.

[10]王培,張晟,張霄蓓,等. 右丙亞胺對接受含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用[J]. 中華腫瘤雜志,2013,35(2):135-9.

[11]欒曉東,蓋延紅,萬越,等. 右丙亞胺在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物乳腺癌患者中的療效觀察[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2015,7(4):482-4.

[12]郭琳娟,俞建華,李菊香,等. 持續(xù)靜脈緩慢滴注和靜脈推注降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性風(fēng)險的薈萃分析[J]. 臨床心血管病雜志,2017,33(1):34-9.

[13]郭智,石宇杰,霄雨,等. 蒽環(huán)類藥物對血液病患者心電圖影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,24(2):180-1.

[14]Mcgowan JV,Chung R,Maulik A,et al. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity[J]. Cardiovascular Drugs & Therapy,2017,31(1):1-13.

[15]Rhea IB,Oliveira GH. Illuminating anthracycline cardiotoxicity: the renaissance of evidence-based onco-cardiology[J]. Journal of Thoracic Disease,2015,7(7):1111-2.

[16]宋飛艷,程蕾蕾,史靜,等. 二維斑點(diǎn)追蹤顯像聯(lián)合實(shí)時三維超聲心動圖監(jiān)測淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療后左心室亞臨床功能的改變[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志,2016,25(3):192-7.

[17]Zhang J,Cui X,Yan Y,et al. Research progress of cardioprotective agents for prevention of anthracycline cardiotoxicity[J]. Am J Transl Res,2016,8(7):2862.

Abnormal electrocardiogram during chemotherapy of anthracycline in patients with malignant hematology

Bi Lei*, Cao Danyang, Guo Zhi.
*First Department of Geriatrics, Chinese PLA Army General Hospital,Beijing 100700, China.
Corresponding author: Guo Zhi, E-mail: guozhi77@126.com

ObjectiveTo observe the abnormal changes of electrocardiogram (ECG) during chemotherapy of anthracycline in patients with malignant hematology.MethodsThe patients with malignant hematology (n=80,male 49, female 31 and aged from 20 to 77) were chosen from the Chinese PLA Army General Hospital from Jan.2011 to Jan. 2016. The patients were divided, according to occurrence of cardiotoxicity during follow-up period,into case group and control group (each n=40). The anthracycline was administrated in the first-ling treatment of initial inducing chemotherapy, and the patients were given ECG examinations before and during chemotherapy.A regular follow-up was carried out for at least 1 y after chemotherapy finished, and cases of cardiotoxicity were counted.ResultsThe difference in sex and disease distribution had no statistical significance between case group and control group (all P＞0.05). The percentage of patients≥60 years old was higher in case group than that in control group (67.5% vs. 30.0%, P＜0.05). All patients in case group suffered from cardiotoxicity during follow-up period, and there were 22 (55.0%) with abnormal ECG, 10 (25.0%) with ST-T-segment changes, 8 (20.0%) with abnormal T wave, 3 (7.5%) with nodal tachycardia, and 1 (2.5%) with degree I atrioventricular block (AVB). There were no patients suffered from cardiotoxicity in control group, and there were 4 (10.0%) with abnormal ECG, 2 (5.0%)with ST-T-segment changes, 1 (2.5%) with abnormal T wave, and 1 (2.5%) with nodal tachycardia. The percentage of patients with changed ECG was higher in case group than that in control group (P＜0.05).ConclusionWhen patients with malignant hematology are treated with anthracycline, the abnormal changes of ECG may be related to cardiotoxicity, and ECG should be closely monitored.

Anthracycline; Malignant hematology; Cardiotoxicity; Electrocardiogram

R552

A

1674-4055(2017)11-1354-03

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干一科;2518116 深圳,國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院血液淋巴瘤科

郭智,E-mail:guozhi77@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.18

姚雪莉