許曉明，孫蕓，程康，何爭(zhēng)

? 病例報(bào)告 ?

超大劑量厄貝沙坦治療擴(kuò)張型心肌病1例

許曉明1，孫蕓2，程康3，何爭(zhēng)1

擴(kuò)張型心肌?。―CM）是一種以左心室或雙心室擴(kuò)大伴收縮功能障礙為特征的心肌疾病，常導(dǎo)致心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死，預(yù)后不佳[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）及血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）作為其一線主要用藥，為國(guó)內(nèi)指南所推薦[2-4]，盡管如此，DCM患者預(yù)后并未得到根本性改善。除已知因素如患者服藥依從性、年齡、糖尿病史、β受體阻滯劑用量、心臟擴(kuò)大程度等[5]，目前ACEI/ARB類藥物的推薦用量不足以完全阻斷全身或局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）[6]，可能成為提高DCM心力衰竭（心衰）療效的瓶頸。本文報(bào)道超大劑量厄貝沙坦治療DCM 1例，就超大劑量ACEI/ARB類藥物在DCM治療中的應(yīng)用進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，加強(qiáng)理論認(rèn)識(shí)，并對(duì)該理論的最后確立提供支持。

1 病例

患者男性，51歲，主因“胸悶、氣短半年，加重1月”于2014-11-18入院?；颊甙肽昵盁o(wú)明顯誘因感胸悶、氣短，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽，無(wú)呼吸困難、咯血、盜汗，無(wú)胸痛、頭暈等，平地活動(dòng)或爬樓梯即可加重，休息后可緩解，未診治。1月前無(wú)明顯誘因再發(fā)上述癥狀，偶伴夜間陣發(fā)性呼吸困難，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影檢查未見明顯異常，心臟超聲示心臟擴(kuò)大，診斷為“DCM”，給予對(duì)癥治療后胸悶、氣短癥狀稍緩解，但仍時(shí)有發(fā)作?；颊咦栽V既往高血壓病史3年，血壓最高160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），未規(guī)律服用降壓藥物治療，血壓未監(jiān)測(cè)，無(wú)冠心病、糖尿病。吸煙20年，40 支/d，已戒2月，無(wú)飲酒史，否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：體溫36.3℃，脈搏74 次/min，呼吸18 次/min，血壓104/80 mmHg。頸靜脈無(wú)怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音及胸膜摩擦音。心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)位于胸骨左緣第5肋間，左鎖骨中線外1.0 cm，叩診心界向左側(cè)擴(kuò)大，聽診心率74 次/min，律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血脂及血糖無(wú)明顯異常；腎功能：尿素14.0 mmol/L，肌酐149 umol/L，尿酸589 umol/L；血鉀5.5 mmol/L；心肌損傷標(biāo)志物：心肌肌鈣蛋白I（cTnI）0.09 ng/ml，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28.10 ng/ml，氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）1514.00 pg/ml。心臟超聲示：室間隔及左室壁普遍增厚，心室各壁運(yùn)動(dòng)搏幅普遍減低；左房（左右S 45 mm）、左室（前后、左右、長(zhǎng)徑S/D58/70、60/71、76/84 mm）增大，左室呈球形；左室舒張、收縮功能減低（左室射血分?jǐn)?shù)LVEF 30%）；彩色血流示：二尖瓣返流（少量）；三尖瓣返流（少量）。X線胸片提示：兩肺未見實(shí)質(zhì)性病變，心胸比約0.62，左室明顯增大。心電圖提示：竇性心律，心電圖不正常：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段下移≤0.05 mV，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6導(dǎo)聯(lián)T波低平、雙向。入院診斷：①DCM 心功能Ⅲ級(jí)；②高血壓病2級(jí)高血壓性心臟病；③腎功能不全；④高尿酸血癥。

入院給予患者厄貝沙坦氫氯噻嗪片150 mg 1/d、厄貝沙坦片300 mg 1/晚（患者入院前已口服厄貝沙坦300 mg/d治療數(shù)年）逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，給予磷酸肌酸鈉及輔酶Q10營(yíng)養(yǎng)心肌以及其他對(duì)癥支持治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓、腎功、離子水平等，并逐步調(diào)整厄貝沙坦劑量至1200 mg/d。住院期間患者血壓波動(dòng)在100～126/60～80 mmHg左右，鉀離子4.7～5.5 mmol/L，肌酐值143～149 μmol/L，患者未訴頭暈、少尿等表現(xiàn)，癥狀好轉(zhuǎn)后出院，囑其定期復(fù)查。

隨訪患者的心臟超聲、血液檢查及藥物劑量調(diào)整如表1所示，其中2015-9-28復(fù)查胸片提示兩肺未見實(shí)質(zhì)性病變，心胸比約0.54，左室略大。隨訪期間患者未出現(xiàn)明顯頭暈、胸悶、氣短、咳嗽等癥狀?；颊呦嚓P(guān)檢查均在我院進(jìn)行，前后具有可比性。

2 討論

本例患者有高血壓病史，且心室壁略厚，但結(jié)合病史及心臟超聲的特點(diǎn)，DCM診斷明確。該患者應(yīng)用厄貝沙坦治療，最大劑量1200 mg/d，隨訪中根據(jù)情況（主要根據(jù)心臟超聲結(jié)果）進(jìn)行綜合評(píng)估，逐步減少厄貝沙坦劑量，以減少潛在的厄貝沙坦劑量相關(guān)不良反應(yīng)。隨訪第29個(gè)月，心臟超聲示左室及左房?jī)?nèi)徑及逐漸縮小至正常范圍，LVEF逐漸提高，心功能分級(jí)顯著提高，活動(dòng)耐量明顯改善。在隨訪中，患者未出現(xiàn)明顯頭暈、少尿等不良反應(yīng)，血壓維持在正常范圍之內(nèi)，血鉀不高，肌酐值有下降趨勢(shì)并接近正常值，尿素及尿酸已回歸至正常范圍。

ACEI/ARB類藥物可有效阻斷腎臟及其他臟器RAAS，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，成為治療DCM或其他各種原因?qū)е滦乃ブ委煹幕?。但目前各指南推薦ACEI/ARB類藥物的應(yīng)用劑量多基于此類藥物的降壓效應(yīng)，而其發(fā)揮最佳臟器保護(hù)作用的劑量卻不得而知。已有數(shù)個(gè)研究均證實(shí)較大劑量氯沙坦（200 mg/d）[7]、依那普利（40 mg/d）[8]、賴諾普利（32.5～35 mg/d）[9]等較各自標(biāo)準(zhǔn)劑量可使患者有更多獲益，但亦有研究證實(shí)[10]對(duì)心力衰竭患者，應(yīng)用大劑量依那普利（60 mg/d）相比標(biāo)準(zhǔn)劑量組（20 mg/d）在LVEF、紐約心功能分級(jí)、一年生存率等方面并無(wú)顯著差異，但分析其主要原因?yàn)橄喈?dāng)一部分入組患者未達(dá)到試驗(yàn)所設(shè)定的目標(biāo)治療劑量（隨訪3月時(shí)，大劑量組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率為32.5%，小劑量組為72.5%；而隨訪12月時(shí)，大劑量組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率為45.5%，小劑量組為79.6%）。這些研究也是大劑量乃至超大劑量ACEI/ARB類藥物用于DCM或其他各種原因?qū)е滦乃ブ委煹募僭O(shè)前提[11]。事實(shí)上，超大劑量ACEI/ARB類藥物在臨床中應(yīng)用已不是首次。多個(gè)研究報(bào)道應(yīng)用超大劑量坎地沙坦酯（160 mg/d）、坎地沙坦（128 mg/d）、纈沙坦（320 mg/d、640 mg/d）治療慢性腎臟病，相比各自低/標(biāo)準(zhǔn)劑量組，可有效降低患者血壓及尿蛋白水平，且患者肌酐值、血鉀等指標(biāo)與相應(yīng)低/標(biāo)準(zhǔn)劑量組無(wú)明顯差別。但截至目前，鮮有超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM相關(guān)研究。

表1 主要隨訪指標(biāo)和藥物劑量調(diào)整

以“supramaximal”、“high dose”和“dilated cardiomyopathy”為英文檢索詞，以“大劑量”和“DCM”為中文檢索詞分別在PubMed、CNKI、VIP、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，時(shí)限至2017年6月，共檢索英文文獻(xiàn)50篇，閱讀后保留3篇（論著2篇，病例報(bào)道1篇）[6,15,16]；中文文獻(xiàn)117篇，閱讀后保留1篇，為病例報(bào)道[17]（表2）。主要研究集中在國(guó)內(nèi)，涉及研究病例共211例，涉及藥物包括依那普利、貝那普利、纈沙坦、培哚普利，本研究為厄貝沙坦，最大目標(biāo)劑量見表2。綜合上述文獻(xiàn)，ARBs使用率較ACEIs稍高，可能與大劑量ARBs類藥物干咳等不良反應(yīng)發(fā)生率較ACEIs類藥物低有關(guān)。所涉及病例均無(wú)血管性神經(jīng)水腫發(fā)生，高鉀血癥發(fā)生率遠(yuǎn)低于低血壓、肝腎功能損害、干咳等，整個(gè)治療過程中，多數(shù)患者耐受良好。同時(shí)，治療中藥物劑量調(diào)整尤其是逐漸加量期間均在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，根據(jù)血鉀濃度調(diào)整口服利尿劑劑量或補(bǔ)鉀、降鉀治療，根據(jù)肌酐、尿素、尿酸等腎功能指標(biāo)對(duì)癥治療，必要時(shí)應(yīng)用部分含燈盞花素及人參皂苷等成分的中成藥輔助升壓，使患者能耐受超大劑量ACEI/ARB類藥物治療[6,15-17]。

還需要注意的是，鑒于應(yīng)用ACEI/ARB類藥物治療劑量較大，治療時(shí)間長(zhǎng)，應(yīng)充分重視患者服藥依從性問題，擅自停藥或減藥可能導(dǎo)致預(yù)后不良[5,6]；此外，此種治療方式屬超說(shuō)明書用藥，應(yīng)充分告知患者及家屬潛在并發(fā)癥，患者及家屬充分知情同意并簽署知情同意書后方可實(shí)施。

盡管本病例提示超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM患者安全有效，但鑒于超大劑量藥物潛在不良反應(yīng)及患者個(gè)體差異，建議藥物調(diào)整階段及后續(xù)隨訪過程中應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM患者目前還處于探索階段，具體治療過程中目標(biāo)治療劑量、階段治療時(shí)間、停藥標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)估方法等尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，盡管He等[6]的研究對(duì)此已經(jīng)進(jìn)行了初步的嘗試，但仍需大樣本、多中心隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

表2 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM分析

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R542.2

A

1674-4055(2017)11-1384-02

野戰(zhàn)內(nèi)科學(xué)教學(xué)改革(軍隊(duì)“2110工程”三期學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目)

1710032 西安,西京醫(yī)院心血管內(nèi)科;2710032 西安,西京醫(yī)院超聲科;3710018 西安,西安市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科

何爭(zhēng),E-mail:he.zheng@tom.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.27

孫竹