庫(kù)德熱提·阿吉，趙媛，楊繼彪，劉藝，許忠（烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊830000）

HP-β-CD對(duì)辛夷揮發(fā)油中桉油精溶解度的影響及辛芷滴鼻劑提取工藝研究Δ

庫(kù)德熱提·阿吉＊，趙媛，楊繼彪，劉藝，許忠（烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊830000）

目的：研究2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）對(duì)辛夷揮發(fā)油中桉油精溶解度的影響，并優(yōu)化辛芷滴鼻劑提取工藝。方法：采用水蒸氣蒸餾法提取辛夷藥材中的揮發(fā)油；以辛夷揮發(fā)油中的桉油精含量為指標(biāo)，采用高效液相色譜法測(cè)定不同質(zhì)量濃度HP-β-CD對(duì)辛夷揮發(fā)油中桉油精溶解度的影響；以歐前胡素、浸膏得率的綜合評(píng)分為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化辛芷滴鼻劑提取工藝中乙醇用量和體積分?jǐn)?shù)、提取時(shí)間，并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：50%的HP-β-CD水溶液可以提高桉油精溶解度至7.6倍。辛芷滴鼻劑最優(yōu)提取工藝為10倍量80%乙醇，提取2次，每次1 h；驗(yàn)證試驗(yàn)中歐前胡素平均含量為0.078%（RSD＝2.01%，n＝3），浸膏得率為10.80%（RSD＝1.85%，n＝3）。結(jié)論：HP-β-CD對(duì)辛夷揮發(fā)油中桉油精具有較好的增溶作用，辛芷滴鼻劑優(yōu)化提取工藝可行。

辛夷；桉油精；歐前胡素；滴鼻劑；2-羥丙基-β-環(huán)糊精

辛芷滴鼻劑是我院名老專家結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)自主研發(fā)的制劑品種，并作為院內(nèi)制劑在臨床上廣泛使用[1-2]。辛芷滴鼻劑由辛夷、白芷、防風(fēng)等8味中藥組成，揮發(fā)油及歐前胡素等均為有效成分。多年臨床應(yīng)用結(jié)果表明，該制劑安全、有效、毒副作用少，但存在工藝簡(jiǎn)單、有效成分提取率低、有效成分易揮發(fā)、穩(wěn)定性較差、制劑有效期短等缺陷。本試驗(yàn)采用單因素及正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以揮發(fā)油提取率、歐前胡素含量、浸膏得率及桉油精含量等多種有效成分為指標(biāo)，優(yōu)選提取工藝條件，改進(jìn)制備工藝，為提高其臨床療效提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；DE-100g型高速粉碎機(jī)（浙江紅景天工貿(mào)有限公司）；DATW型調(diào)溫電熱套（北京永光明醫(yī)療儀器有限公司）；Sartorius BP 110S型分析天平（德國(guó)賽多利斯集團(tuán)）；HU-10260B型超聲儀（天津漢高科技發(fā)展有限公司）；HH-ZKS8型數(shù)顯恒溫水浴鍋（上海科升儀器有限公司）；Basic-Q15型去離子純水機(jī)（上海和泰儀器有限公司）。

1.2 藥材與試劑

辛夷、白芷等藥材購(gòu)自新疆奇康哈博維藥股份有限公司，經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院帕麗達(dá)·阿不力孜教授鑒定符合2015年版《中國(guó)藥典》（一部）相關(guān)規(guī)定。桉油精對(duì)照品（批號(hào)：110788-201105，純度：≥98%）、歐前胡素對(duì)照品（批號(hào)：110827-201611，純度：≥98%）均購(gòu)自國(guó)家食品藥品檢定研究院；2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD，淄博千匯生物科技有限公司，批號(hào)：20150403，規(guī)格：20

g/袋）；甲醇、乙腈均為色譜純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 揮發(fā)油提取工藝考察

采用水蒸氣蒸餾法。稱取粉碎好的辛夷樣品50 g，置于1 000 mL圓底燒瓶中，加適量水，浸泡一定時(shí)間，連接揮發(fā)油提取器，加熱提取至揮發(fā)油量不再增加，靜置1 h，收集并讀取揮發(fā)油體積，計(jì)算揮發(fā)油提取率。揮發(fā)油提取率＝揮發(fā)油體積（mL）×揮發(fā)油密度/藥材質(zhì)量（g）×100%。

2.1.1 粒度考察按2015年版《中國(guó)藥典》（一部）要求制備飲片、粗粉、中粉、細(xì)粉粒度的辛夷樣品50 g，置于1 000 mL圓底燒瓶中，加12倍水，浸泡12 h，連接揮發(fā)油提取器，加熱提取6 h后靜置1 h，讀取揮發(fā)油體積，計(jì)算揮發(fā)油提取率。結(jié)果，飲片、粗粉、中粉、細(xì)粉中揮發(fā)油提取率依次為1.0%、2.1%、3.1%、3.1%。中粉和細(xì)粉的揮發(fā)油提取率相當(dāng)，但細(xì)粉在提取過(guò)程中易糊底，故最終選擇中粉為最適宜的粒度。

2.1.2 加水倍量考察稱取粉碎成中粉的辛夷樣品50 g，置于1 000 mL圓底燒瓶中，分別加入8、10、12、14倍量的水，浸泡12 h，連接揮發(fā)油提取器，加熱提取6 h后靜置1 h，讀取揮發(fā)油體積，計(jì)算揮發(fā)油提取率。結(jié)果，加入8、10、12、14倍量的水后，揮發(fā)油提取率分別為2.9%、3.1%、3.1%、3.1%。加水倍量達(dá)到10倍以上后，揮發(fā)油提取率不再變化，但是考慮到辛夷粉末較膨松且吸水率較高，故確定最佳加水倍量為12倍。

2.1.3 提取時(shí)間考察稱取粉碎成中粉的辛夷樣品50 g，置于1 000 mL圓底燒瓶中，加12倍量的水，浸泡12 h，連接揮發(fā)油提取器，分別加熱提取1、2、3、4、5、6、7 h后靜置1 h，讀取揮發(fā)油體積，計(jì)算揮發(fā)油提取率。結(jié)果，加熱提取1、2、3、4、5、6、7 h后，揮發(fā)油提取率分別為2.0%、2.5%、2.6%、2.7%、2.9%、3.1%、3.1%。提取時(shí)間達(dá)到6 h以后揮發(fā)油提取率不再變化，故確定最佳加提取時(shí)間為6 h。

2.1.4 浸泡時(shí)間考察稱取粉碎成中粉的辛夷樣品50 g，置于1 000 mL圓底燒瓶中，加12倍量的水，分別浸泡0、2、4、6、12、24 h，連接揮發(fā)油提取器，加熱提取6 h后靜置1 h，讀取揮發(fā)油體積，計(jì)算揮發(fā)油提取率。結(jié)果，浸泡0、2、4、6、12、24 h后，揮發(fā)油提取率分別為2.8%、3.1%、3.1%、3.1%、3.1%、3.1%。浸泡2 h后，辛夷揮發(fā)油的提取率不再變化，故確定浸泡時(shí)間為2 h。2.1.5驗(yàn)證試驗(yàn)按優(yōu)選的工藝條件制備3批樣品進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果辛夷中揮發(fā)油的提取率分別為3.1%、3.1%、3.1%，與上述試驗(yàn)結(jié)果吻合，證明最優(yōu)提取工藝合理、穩(wěn)定可行。由此確定辛夷揮發(fā)油的最優(yōu)提取工藝為：藥材粉碎成中粉，加12倍量水浸泡2 h，用水蒸氣蒸餾法提取6 h。

2.2 桉油精的含量測(cè)定

本制劑為滴鼻劑，最佳工藝制備出的揮發(fā)油需要最大限度溶解于其他藥材的提取液中，為提高揮發(fā)油的溶解度，本試驗(yàn)選用HP-β-CD進(jìn)行包合[3-4]。桉油精為辛夷揮發(fā)油中的主要成分且含量最高[5-6]，通過(guò)測(cè)定包合物中桉油精的含量，最終確定環(huán)糊精的最佳濃度。

2.2.1 色譜條件與專屬性考察色譜柱：Agilent C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-水（68∶32，V/V）；流速：1.0 mL/min；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：195 nm；進(jìn)樣量：5 μL[7-9]。在此條件下，取“2.2.2”“2.2.3”項(xiàng)下溶液進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果各色譜峰分離度較好，并且添加劑在此波長(zhǎng)處無(wú)紫外吸收干擾，色譜圖見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1HPLC chromatograms

2.2.2 對(duì)照品貯備液制備精密稱取桉油精對(duì)照品適量，置于25 mL量瓶中，乙腈溶解并稀釋至刻度，即得質(zhì)量濃度為3.05 mg/mL的對(duì)照品貯備液。

2.2.3 供試品溶液制備精密量取“2.1.5”項(xiàng)下辛夷揮發(fā)油1 mL，置于10 mL量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度；精密量取1 mL，置于10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得。

2.2.4 線性關(guān)系考察分別精密量取對(duì)照品貯備液1、2、3、4、5 mL至5 mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度為0.61、1.22、1.83、2.44、3.05 mg/mL的系列對(duì)照品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)定峰面積。以桉油精質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、色譜峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程y＝592.13x－45.60（r＝0.999 1），表明桉油精在質(zhì)量濃度為0.61～3.05 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.5 方法學(xué)考察按照相關(guān)操作進(jìn)行方法學(xué)考察。結(jié)果，精密度試驗(yàn)RSD為1.72%（n＝6），重復(fù)性試驗(yàn)的RSD為1.91%（n＝6），平均加樣回收率為98.25%（RSD＝1.97，n＝6）。

2.3 HP-β-CD對(duì)辛夷揮發(fā)油的增溶試驗(yàn)

分別稱取HP-β-CD 0、5、10、15、20、30、40、50 g，加入100 mL水中，制備不同質(zhì)量濃度的HP-β-CD水溶液。取上述溶液2 mL，加入2 mL過(guò)量辛夷揮發(fā)油，密封，超聲（功率：250 W，頻率：25 kHz）1 h后，置于45℃恒溫水浴鍋內(nèi)振蕩24 h，取下層清液，用0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，備用。按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算桉油精濃度和增溶倍數(shù)（增溶倍數(shù)＝包合后溶液中桉油精的濃度/包合前溶液中桉油精的濃度），結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 加入不同質(zhì)量濃度HP-β-CD后桉油精的質(zhì)量濃度和增溶倍數(shù)測(cè)定結(jié)果Tab 1Determination results of solubility and solubilization multiples of 1，8-oxido-pmenthane after adding different concentration of HP-β-CD

由表1結(jié)果可知，HP-β-CD對(duì)辛夷揮發(fā)油中桉油精具有一定的增溶作用，50%的HP-β-CD水溶液可以提高桉油精溶解度至7.6倍。用HP-β-CD包合后，有效解決了揮發(fā)油在水溶液中溶解度低及放置一定時(shí)間后油水分離等問(wèn)題，進(jìn)一步提高了辛芷滴鼻劑的穩(wěn)定性。

2.4 歐前胡素的含量測(cè)定

[10-11]的方法。

2.4.1 色譜條件與專屬性考察色譜柱：Agilent C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（65∶35，V/V）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：300 nm；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：20 μL。在上述色譜條件下，依次吸取“2.4.2”～“2.4.4”項(xiàng)下溶液進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果在此條件下色譜峰分離度較好，并且陰性無(wú)干擾，色譜圖見(jiàn)圖2。

2.4.2 對(duì)照品貯備液制備精密稱取歐前胡素對(duì)照品4.30 mg，置于25 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得質(zhì)量濃度為17.20 μg/mL的歐前胡素對(duì)照品貯備液。

圖2 高效液相色譜圖Fig 2HPLC chromatograms

2.4.3 供試品溶液制備按處方量稱取白芷等7味中藥材，按“2.6”項(xiàng)下優(yōu)選的工藝提取，提取液加甲醇稀釋至刻度，濾過(guò)，即得樣品溶液。

2.4.4 陰性對(duì)照品溶液制備按處方量稱取白芷以外的藥材，按“2.6”項(xiàng)下優(yōu)選的提取工藝提取，加甲醇稀釋至刻度，濾過(guò)，即得陰性對(duì)照品溶液。

2.4.5 線性關(guān)系考察精密吸取質(zhì)量濃度為17.20 μg/mL歐前胡素對(duì)照品貯備液各1、2、3、4、5 mL至10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度依次為1.72、3.44、5.14、6.88、8.60 μg/mL的系列對(duì)照品溶液。按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以歐前胡素質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)、色譜峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程y＝48.14x－6.41（r＝0.999 4），結(jié)果表明歐前胡素在1.72～8.60 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4.6 方法學(xué)考察按照相關(guān)操作進(jìn)行方法學(xué)考察。結(jié)果，精密度試驗(yàn)RSD為1.88%（n＝6），重復(fù)性試驗(yàn)的RSD為1.94%（n＝6），平均加樣回收率為97.66%（RSD＝1.97，n＝6）。

2.5 浸膏得率測(cè)定

精密量取供試品溶液50 mL，置于105℃干燥至恒質(zhì)量（m1）的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于105℃干燥至恒質(zhì)量，置干燥皿中冷卻30 min，迅速稱質(zhì)量（m2），計(jì)算浸膏得率。浸膏得率＝（m2－m1）×V1/V2×m×100%，其中V1為提取液總體積、V2為量取的提取液體積、m為藥材質(zhì)量。

2.6 正交試驗(yàn)優(yōu)化辛芷滴鼻劑醇提工藝

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，確定提取次數(shù)為2次，以歐前胡素含量和浸膏得率的綜合評(píng)分為考察指標(biāo)（綜合評(píng)分＝W/Wmax×20%+c/cmax×80%，其中W為浸膏得率、c為歐前胡素含量），以乙醇體積分?jǐn)?shù)、乙醇用量和提取時(shí)間為考察因素，設(shè)計(jì)L9（34）正交試驗(yàn)。因素與水平見(jiàn)表2，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表3，方差分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表2 因素與水平Tab 2Factors and levels

由表3可知，各因素對(duì)提取效果影響大小順序?yàn)锳＞B＞C，各因素3個(gè)水平的影響大小順序?yàn)锳2＞A1＞A3、B2＞B1＞B3、C2＞C3＞C1，因此較優(yōu)的提取工藝為A2B2C2；表4結(jié)果表明，A和B因素對(duì)提取效果的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而C因素影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.1）。從工業(yè)化生產(chǎn)和節(jié)能降耗等全面綜合考慮，最終確定最佳提取工藝為A2B2C1，即加入10倍量80%乙醇，提取2次，每次1 h。

表3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab 3Orthogonal test design and result

表4 方差分析結(jié)果Tab 4Results of variance results

按處方量稱取藥材500 g，按優(yōu)選的工藝條件制備3批樣品進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果歐前胡素平均含量為0.078%（RSD＝2.01%，n＝3），浸膏得率為10.80%（RSD＝1.85%，n＝3），表明上述提取工藝合理、穩(wěn)定可行。

3 討論

根據(jù)辛芷滴鼻劑的藥理作用及藥材中有效成分的化學(xué)性質(zhì)，本試驗(yàn)采用分步提取。以揮發(fā)油提取率為指標(biāo)，采用水蒸氣蒸餾法提取辛夷藥材中的揮發(fā)油；以桉油精為指標(biāo)，用HP-β-CD對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行包合；以歐前胡素為指標(biāo)采用乙醇對(duì)辛夷以外的白芷等其他7味中藥材進(jìn)行提取[12-16]；辛夷中的揮發(fā)油包合后溶解于其他藥材提取液中，最終制備成滴鼻劑。

處方中辛夷為君藥，桉油精為辛夷揮發(fā)油中的主要有效成分，且含量較高，故包合過(guò)程中以桉油精作為辛夷揮發(fā)油的指標(biāo)性成分進(jìn)行測(cè)定。HP-β-CD是β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物，修飾后其水溶性顯著提高，是目前最常用的包合材料之一，包合后可提高難溶性藥物的溶解度、促進(jìn)藥物的吸收、降低溶血活性，故本試驗(yàn)選用HP-β-CD作為揮發(fā)油的包合材料。試驗(yàn)結(jié)果表明，HP-β-CD可增加辛夷揮發(fā)油中桉油精的溶解度，50%HP-β-CD可增加按油精的溶解度至7.6倍。

處方中白芷等其他7味中藥材的有效成分皆溶于乙醇，故采用醇提法。在選擇檢測(cè)指標(biāo)時(shí)，由于歐前胡素以外的有效成分含量過(guò)低，檢測(cè)時(shí)易受到雜質(zhì)峰的干擾，無(wú)法進(jìn)行有效測(cè)定，因此最終選擇歐前胡素為檢測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，本研究在單因素的基礎(chǔ)上進(jìn)行正交試驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)證試驗(yàn)表明，優(yōu)選的最佳工藝穩(wěn)定、可行，有效成分提取率較高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

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Effect of HP-β-CD on Solubility of 1，8-Oxido-p-menthane in Volatile Oil of Magnoliae Flos and Study on the Extraction Technology of Xinzhi Nasal Drops

KUDERETI·Aji，ZHAO Yuan，YANG Jibiao，LIU Yi，XU Zhong（Dept.of Pharmacy，Urumqi TCM Hospital，Urumqi 830000，China）

OBJECTIVE：To study the effect of HP-β-CD on solubility of 1，8-oxido-p-menthane in volatile oil of magnoliae flos，and optimize the extraction technology of Xinzhi nasal drops.METHODS：Steam distillation method was adopted to extract the volatile oil in magnoliae flos.Using the content of 1，8-oxido-p-menthane in volatile oil of magnoliae flos as index，HPLC was adopted to determine the effects of HP-β-CD with different concentration on solubility of 1，8-oxido-p-menthane in volatile oil of magnoliae flos.Using the comprehensive scores of imperatorin and extract yield as indexes，orthogonal test was used to optimize the amount of ethanol，volume fraction and extraction time in extraction technology of Xinzhi nasal drops.Verification test was carried out.RESULTS：50%HP-β-CD aqueous solution can improve the solubility of 1，8-oxido-p-menthane to 7.6 times.The optimal extraction technology of Xinzhi nasal drops was as follow as 10-fold 80%ethanol，extracting twice，1 h every time.In verification test，the average content of imperatorin was 0.078%（RSD＝2.01%，n＝3），and extract yield was 10.80%（RSD＝1.85%，n＝3）.CONCLUSIONS：HP-β-CD shows good solubilization effect on the 1，8-oxido-p-menthane in volatile oil of magnoliae flos，and the optimized extration technology for Xinzhi nasal drops is feasible.

Magnoliae flos；1，8-Oxido-p-menthane；Imperatorin；Nasal drops；2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

R917；R943

A

1001-0408（2017）34-4864-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.34.29

烏魯木齊市衛(wèi)生局科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（No.201428）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：中藥制劑。電話：0991-2506264。E-mail：kudert@21cn.com

2017-02-09

2017-10-16）

（編輯：劉明偉）