王先恒，趙長闊，鐘 艷，黃 梅，袁 智，曹 穎，徐 浪

（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 遵義 563099）

5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸的合成研究

王先恒，趙長闊*，鐘 艷，黃 梅，袁 智，曹 穎，徐 浪

（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 遵義 563099）

以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應(yīng)得到2-甲基-3-氧代-丁醛2(酮酯縮合)、與氰基乙酰胺縮合成5，6-二甲基-3-氰基-2-羥基吡啶3、氰基水解得到5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1，總收率為30.1%。

2-丁酮；縮合；合成；5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸

煙酸以及2-吡啶酮是一類重要的醫(yī)藥合成中間體[1-2]，例如水溶性的維生素B3以及煙酰胺，是人體必需的維生素，輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，就是最簡單的煙酸結(jié)構(gòu)[1，3-4]；治療特發(fā)性肺纖維化，對肺、腎、心臟、肝臟等器官纖維化也有很好療效的藥物吡非尼酮就含有2-吡啶酮的結(jié)構(gòu)[5-6]。隨著藥理研究的深入開展，發(fā)現(xiàn)從真菌或其代謝產(chǎn)物中分離得到3-羧酸-2-吡啶酮衍生物結(jié)構(gòu)顯示出很好的生物活性[7-8]：例如，從山毛櫸樹枯葉中的冬青生菌MFC-870中分離得到冬青生菌素H（Ilicicolin H），具有抗炭疽桿菌活性[9]；從白僵菌屬真菌的二級代謝產(chǎn)物中分離得到的Tenellin也具有較強(qiáng)的生物活性[7]。

此類活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾或模擬也吸引了很多化學(xué)及藥物工作者的關(guān)注，并也獲得了活性較多的新化合物[10]。

5，6-二甲基-3-羧基-2-吡啶酮（化合物 1），是一種3-羧酸-2-吡啶酮衍生物，多篇文獻(xiàn)中公開了包含此片段的活性物質(zhì)[11-12]。Chen在PCT專利文獻(xiàn)WO2007129195A2中公開了包含化合物1的活性結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)JNKs激酶 （c-Jun N-ter minal Kinases），降低胰島素分泌的葡萄糖閾值，從而降低血糖值[11]；Yamagishi在 PCT專利WO2011058766A1中公開了包含化合物1的TTX-S通路抑制劑，主要用于治療TTX-S通路有關(guān)的腦神經(jīng)或精神失調(diào)[12]。

5，6-二 甲 基-3-羧 基-2-吡 啶 酮 （5，6-Dimethyl-2-oxo-1，2-dihydro-pyridine--3-carboxylic acid，1）， 也稱為 5，6-二甲基-2-羥基煙酸；CAS No.為51727-05-0。對于化合物1，文獻(xiàn)報道的合成路線不多：僅Dornow[13]報道了以5，6-二甲基-2-氨基煙酸胺a為原料，與亞硝酸鈉在H2SO4溶液中反應(yīng)得到化合物1，收率為60%；反應(yīng)通過水解酰胺鍵，以及將吡啶環(huán)上連接的氨基通過重氮化及水解重氮鹽得到羥基。3-氧代丁醛與丙二酸衍生物c在乙醇溶劑中環(huán)合得到6-甲基-2-氨基煙酸胺 c（a的類似物）。

Scheme 1 5，6-二甲基-2-羥基煙酸3的合成路線[13]

朱卓越等[14]報道了以丙二醛、2-腈基乙酰胺為起始原料，通過胺化得到2-羥基-3-氰基吡啶（f），丙二醛通過將10%HCl溶液滴加入甲醇縮丙二醛中現(xiàn)場制備，三乙胺中和HCl后，與2-腈基乙酰胺在加熱條件下環(huán)合得到2-羥基-3-氰基吡啶f，通過氧化鋁柱層析以59%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

Scheme 1 2-羥基-3-氰基吡啶e的合成路線[14]

由于Dornow[13]報道的路線中原料a不易制備，且反應(yīng)需要用到重氮化反應(yīng)，用到大量硫酸，三廢處理困難，同時該反應(yīng)不適合其它3-羧酸-2-吡啶酮類似物的合成。因此，參考以上2-羥基-3-氰基吡啶3的合成方法[14]，發(fā)展了一條以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應(yīng)、與氰基乙酰胺縮合成吡啶環(huán)、氰基水解得到5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸（1）的合成路線。

1 材料與儀器

2-丁酮、NaH （60%的礦物油）、氰基乙酰胺（分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；甲酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙醚、冰醋酸、哌啶、乙醇、濃硫酸（化學(xué)純，成都市科龍化工試劑廠）；硅膠薄層板（青島海洋化工廠）；蒸餾水（自制）。

Varian 400 MHz核磁共振波譜儀 （TMS作內(nèi)標(biāo)，安捷倫科技有限公司）；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實驗設(shè)備有限公司，DMG-914M型）；LC-10ATVP型高效液相色譜儀（日本島津公司）；暗箱三用紫外分析儀 （上海司樂儀器有限公司，81-2型）。

2 合成方法與討論

2.1 化合物1的合成路線

以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應(yīng)得到2-甲基-3-氧代-丁醛 2（酮酯縮合）、與氰基乙酰胺縮合成5，6-二甲基-3-氰基-2-羥基吡啶 3、氰基水解得到 5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1，總收率30.1%。

2.1.1 2-甲基-3-氧代丁醛2的制備

將 2-丁酮（20.0 g，278 mmol）、甲酸乙酯（22.6 g，305 mmol）和干燥的乙二醇二甲醚150 mL置于圓底燒瓶中，冰水浴中向混合物緩慢加入NaH（60%，12.2 g，305 mmol）的乙二醇二甲醚（50 mL）溶液中，滴加時間在1 h以上。然后將反應(yīng)液緩慢升至室溫，并在室溫下攪拌過夜。停止反應(yīng)，將乙醚150 mL倒入混合物中，有淺黃色固體沉淀析出；過濾收集固體，用乙醚洗滌，得到化合物3 21.8 g，收率為79%。

2.1.2 2-羥基-5，6-二甲基吡啶-3-腈3的制備

將氰基乙酰胺（17.6 g，210 mmol），哌啶乙酸鹽 （通過向乙酸2 mL中加入哌啶和水6 mL制備，直到混合物呈堿性）和水100 mL置于圓底燒瓶中，然后加入化合物 3（21.0 g ，210 mmol）。 將所得混合物加熱回流3 h，然后冷卻至室溫。將混合物于攪拌下加入乙酸酸化，直到混合物呈酸性，濾出固體。過濾得到粗產(chǎn)品，將粗品用乙醇及水的混合溶劑重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物3（12.7 g，41%）。

2.1.3 5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1的制備

將化合物 3 （11.5 g，78 mmol） 和稀硫酸（50%，w/w，65 mL）的混合物在油浴150℃下加熱2 h。停止反應(yīng)，經(jīng)反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入100 mL水中，攪拌，得到黃色沉淀。過濾收集固體產(chǎn)物，洗滌和干燥，得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用乙酸做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品的化合物1 12.1 g，為灰白色固體，收率93%。1H NMR （300 MHz，DMSO-d6） δ 2.10 （s， 3H）， 2.32 （s， 3H）， 8.19（s， 1H）， 13.22 （s， 1H）；LC-MS 168 （MH）+;HPLC： ＞95% （Purity）.

2.2 討論

2.2.1 縮合反應(yīng)

我們采用了不含α-氫的甲酸乙酯和2-丁酮在堿的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)。并對不同的堿及溶劑進(jìn)行了一定的優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)在NaH作用下，以DME為溶劑，以76%的較高收率得到中間體化合物2，如下Scheme 3所示[12]。

Scheme 3 化合物2的合成法[12]

表1 常規(guī)條件下制備化合物2的工藝優(yōu)化Table 1 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

參照2-羥基-3-氰基吡啶的合成方法，將2-

2.2.2 成環(huán)反應(yīng)甲基-3-氧代丁醛2與氰基乙酸胺反應(yīng)，在哌啶乙酸鹽催化下，回流3 h得到期望的化合物3，不過，該反應(yīng)收率不高，經(jīng)過優(yōu)化后也只有41%。

2.2.3 水解反應(yīng)

表2 在正常反應(yīng)條件下制備化合物1的工藝優(yōu)化Table 2 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

氰基的水解反應(yīng)在酸性和堿性條件下都可以進(jìn)行，我們進(jìn)行了簡單的工藝條件優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2-羥基-5，6-二甲基吡啶-3-腈3在50%的硫酸條件下，油溫150℃，加熱反應(yīng)2 h，以93%的收率得到目標(biāo)化合物。

3 結(jié)論

以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應(yīng)得到2-甲基-3-氧代-丁醛2（酮酯縮合）、與氰基乙酰胺縮合成5，6-二甲基-3-氰基-2-羥基吡啶3、氰基水解得到 5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1，總收率為30.1%。

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Research on Synthesis of 5，6-Dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridine-3-carboxylic acid

WANG Xian-heng，ZHAO Chang-kuo*，ZHONG Yan，HUANG Mei，YUAN Zhi，CAO Ying，XU Lang
（School of Pharmacy， Zunyi Medical University， Zunyi，Guizhou 563099，China）

Starting from 2-butanone，5，6-dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridine-3-carboxylic acid 1 was synthesized through 3 steps， in turn reacted with ethyl formate， then cyanoacetamide to form pyridine ring through condensation，and finally hydrolysis of the cyano group.Total yield of the target compound was 30.1%.

2-butanone;condensation;synthesis;5，6-dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridine--3-carboxylic acid

1006-4184（2017）11-0024-04

2017-08-24

貴州省科技合作計劃項目（黔科合LH字[2014]7545號）；貴州省科技合作計劃項目（黔科合LH字[2015]7531號）；遵義醫(yī)學(xué)院博士啟動資金（[2013]F-633）。

王先恒（1978-），女，貴州遵義人，博士，副教授，研究方向：新藥設(shè)計與合成、臨床藥學(xué)研究等。

*通信作者：趙長闊，E-mail：zhaochangkuo@163.com。