加拿大衛(wèi)生部：齊內(nèi)達存在嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險

齊內(nèi)達（派姆單抗）是一種BRAF抑制劑，用以阻斷BRAF基因突變的活性，適用于未曾接受易普利姆瑪單抗治療、不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，以及腫瘤表達基因BRAF V600突變使用易普利姆瑪單抗治療、不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的后續(xù)治療。另外還可用于PD-L1表達的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，以及使用含鉑化療方案治療失敗的非小細胞肺癌患者。

加拿大衛(wèi)生部就公開發(fā)表的文獻和制造商全球安全數(shù)據(jù)庫中得到的現(xiàn)有安全數(shù)據(jù)，評價了使用派姆單抗?jié)撛诘腟JS和TEN風(fēng)險。在全球關(guān)于注射用派姆單抗的臨床試驗和上市后研究中有多起引發(fā)Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的報道，其中8例是SJS且有1例死亡，另外有2例TEN的報道，其中1例死亡。10例報道中有1例患者在加拿大使用派姆單抗治療后出現(xiàn)SJS。2例患者僅有短暫派姆單抗使用史還伴有一些混雜因素，其皮膚活檢與SJS或TEN一致?？偣泊蠹s有11000名患者參與臨床試驗，有約27000名患者參與上市后研究。

SJS和TEN是嚴(yán)重危及生命的疾病，通常涉及大面積皮膚或眼部以及口腔、鼻、喉嚨的粘膜或生殖器。流感樣癥狀，包括早期發(fā)燒、疲勞、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛繼而出現(xiàn)大面積皮膚、口腔、鼻腔喉嚨粘膜或生殖器的皮疹、發(fā)紅。這通常會導(dǎo)致病變區(qū)域皮膚看起來像嚴(yán)重?zé)齻?，并出現(xiàn)剝離和脫落。如果患者遇到以上任何癥狀應(yīng)立即就醫(yī)?；颊邞?yīng)告知醫(yī)務(wù)人員這些不良反應(yīng)與派姆單抗的使用有關(guān)。

建議醫(yī)務(wù)工作者告知患者關(guān)于使用派姆單抗的益處和風(fēng)險，包括SJS和TEN的風(fēng)險以及早期癥狀。如果患者報告出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)或疑似SJS或TEN，則需要立即暫停派姆單抗的治療并進行專業(yè)的評估和治療。如果確診SJS或TEN，則永久終止派姆單抗的治療。加拿大衛(wèi)生部目前與制造商一起推進在加拿大產(chǎn)品專論中包含此安全信息。

FDA警示Viberzi不能用于無（切除）膽囊患者

美國食品藥品管理局發(fā)布警示，治療腸易激綜合征的藥物Viberzi (eluxadoline)不能用于無（切除）膽囊的患者。FDA通過回顧發(fā)現(xiàn)，Viberzi (eluxadoline)可導(dǎo)致該類患者發(fā)生胰腺炎、引起患者入院甚至死亡。胰腺炎可能是由小腸中某些消化肌肉痙攣引起。

腸易激綜合癥影響大腸，引起腹部絞痛、腹脹、積氣和腹瀉，腸易激綜合癥病因至今不明。Viberzi通過抑制腸道收縮來減少腹瀉，從而治療以腹瀉癥狀為主的腸易激綜合征患者，能夠減輕腹部不適、腹痛，改善大便性狀。

FDA提示，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員不應(yīng)為無膽囊患者開具Viberzi，遇有該類患者應(yīng)當(dāng)尋求其他治療藥物，應(yīng)當(dāng)及時報告無膽囊患者使用Viberzi引起的胰腺炎入院或死亡病例?；颊邞?yīng)該告知醫(yī)務(wù)人員Viberzi控制腸易激綜合癥癥狀情況，特別是無膽囊的患者。如果出現(xiàn)新的、嚴(yán)重的胃腸痛、右上腹疼痛然后移到后背和肩膀時，應(yīng)立即停止服用Viberzi，并到急救中心去治療。

荷蘭藥物警戒中心發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪具有光敏性

最近，荷蘭藥物警戒中心收到五份使用藥物美沙拉嗪時對陽光過敏的報告。兩名患者特別提到該反應(yīng)發(fā)生在陽光暴露的部位。一位46歲的中年男性服用美沙拉嗪治療6個月時，突然在陽光暴露的部位出現(xiàn)嚴(yán)重的濕疹樣皮炎，根據(jù)臨床表現(xiàn)和光測試懷疑是美沙拉嗪誘導(dǎo)光敏反應(yīng)，停藥后臨床癥狀緩慢改善。另一位患者患有濕疹，在服用美沙拉嗪后嚴(yán)重惡化并且出現(xiàn)了幾個月的光過敏，期間他沒有服用其他藥物，停藥10天后光過敏反應(yīng)完全消失。美沙拉嗪光敏性協(xié)會現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，美沙拉嗪和光敏性之間存在關(guān)聯(lián)。

美沙拉嗪的光敏作用機制尚不清楚，但僅表現(xiàn)出局部（腸）作用而非全身性。美沙拉嗪對腸黏膜前列腺素的含量有一定影響，具有清除活性氧自由基的功能，因此被用來維持緩解和治療輕度至中度的活動性潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

外源性藥物引起的光過敏是指當(dāng)個體暴露在陽光下時，攝入體內(nèi)或用于皮膚的化學(xué)物質(zhì)或藥物促進光敏反應(yīng)的過程。它可以分為光毒性和光變態(tài)反應(yīng)，兩者的臨床特點和致病因素不同。光毒性藥物被攝入或應(yīng)用于皮膚接受紫外線照射后，會導(dǎo)致組織或細胞的直接損傷。當(dāng)藥物達到閾值濃度后，光毒性可以發(fā)生于任何人。相比之下，光變態(tài)反應(yīng)是細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，只是少量化合物在有過敏史的個體引起的致敏。藥物導(dǎo)致的光過敏主要是光毒性反應(yīng)，表現(xiàn)類似過度暴曬的結(jié)果，通常在陽光下皮膚暴露幾分鐘到幾小時即可出現(xiàn)。

美沙拉嗪導(dǎo)致患者陽光過敏未列在患者信息活頁（PIL）或官方產(chǎn)品信息（SPC）中。目前僅有一些關(guān)于這種藥物不良反應(yīng)（ADR）的文獻出版。美沙拉嗪是一種氨基水楊酸，水楊酸與光敏性尤其是光毒性有關(guān)。因此，推測美沙拉嗪可能會導(dǎo)致特殊的光毒性反應(yīng)，但也不能排除光變態(tài)反應(yīng)。光過敏的預(yù)防是通過避免暴曬或曬黑，因此使患者意識到美沙拉嗪有這種潛在不良反應(yīng)非常重要。

荷蘭藥物評價委員會（MEB）將會在歐洲網(wǎng)絡(luò)上發(fā)布這一不良反應(yīng)，以便可以采取進一步的措施。

EMA發(fā)布愛可泰隆安全性評價最新結(jié)論

歐洲藥品管理局（EMA）因日前在法國發(fā)生的5例患者死亡事件，現(xiàn)已完成對愛可泰隆Uptravi(selexipag)的評價，表示藥物可根據(jù)說明書信息繼續(xù)使用。EMA確認(rèn)新患者和正在服用此藥的患者均可繼續(xù)使用，藥物說明書信息也無需就此次安全事件作出更改。

愛可泰隆是一種用于治療肺動脈高壓（危及生命的肺部動脈血壓異常升高）的長期使用的前列環(huán)素受體激動劑。它被批準(zhǔn)在使用內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)和/或5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5）效果不佳時與其聯(lián)合應(yīng)用。該藥于2016年5月在歐盟獲得授權(quán)。

在評估期間，EMA藥物安全風(fēng)險評估委員會（PRAC）仔細檢查了5例死亡病例，并研究了藥物上市后相關(guān)的安全數(shù)據(jù)，以及臨床試驗中與其他治療肺動脈高壓藥物比較的數(shù)據(jù)。PRAC根據(jù)數(shù)據(jù)認(rèn)為愛可泰隆不會增加患者死亡率，與其他肺動脈高壓藥物死亡率基本一致，目前不需要就此作出特殊的調(diào)整。但是還會繼續(xù)對愛可泰隆進行監(jiān)測，將對新的和計劃進行研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進行仔細評估。

（本組稿件由北京大學(xué)藥學(xué)院徐曉涵編譯）