李英姿，何 丹，汪德州，李迎彩，張 艷，劉 新，宋文植*，尹萬(wàn)忠*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 口腔科，吉林 長(zhǎng)春130033;2.吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院 耳鼻咽喉-頭頸外科)

熒光金納米簇/單壁碳納米管(AuNCs/SWNTs)復(fù)合材料制備及體外細(xì)胞毒性研究

李英姿1，何 丹2，汪德州1，李迎彩1，張 艷1，劉 新1，宋文植1*，尹萬(wàn)忠2*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 口腔科，吉林 長(zhǎng)春130033;2.吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院 耳鼻咽喉-頭頸外科)

目的制備新型熒光金納米簇/單壁碳納米管(AuNCs/SWNTs)復(fù)合材料并研究其體外細(xì)胞毒性。方法以牛血清白蛋白介導(dǎo)合成金納米簇，并進(jìn)一步合成AuNCs/SWNTs納米復(fù)合材料，檢測(cè)其熒光性，CCK-8方法檢測(cè)其對(duì)人成纖維細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性。結(jié)果制備的AuNCs/SWNTs納米復(fù)合材料鏡下有明顯熒光，CCK-8結(jié)果顯示，不同濃度AuNCs/SWNT材料分別與細(xì)胞共同培養(yǎng)24 h,各劑量組與正常對(duì)照組相比較，細(xì)胞存活率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論制備的熒光AuNCs/SWNTs納米復(fù)合材料在本實(shí)驗(yàn)濃度范圍內(nèi)無(wú)體外細(xì)胞毒性，在腫瘤細(xì)胞成像及近紅外熱療領(lǐng)域有潛在應(yīng)用前景。

單壁碳納米管;金納米簇;CCK-8;細(xì)胞毒性

碳納米材料的研究是當(dāng)前世界上最為活躍的前沿領(lǐng)域之一，其中單壁碳納米管(SWNTs)是一種具有獨(dú)特層狀中空管狀結(jié)構(gòu)的一維量子材料，具有巨大的比表面積和獨(dú)特的近紅外光吸收特性，易于修飾，在示蹤成像、靶向載藥、腫瘤熱療等領(lǐng)域具有引人注目的前景[1，2],其研究也正向多功能復(fù)合材料方向發(fā)展，因此本實(shí)驗(yàn)擬制備新型熒光金納米簇/單壁碳納米管(AuNCs/SWCNTs)復(fù)合材料，并檢測(cè)其熒光性與體外細(xì)胞毒性，為此種材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)試劑及材料單壁碳納米管(SWNTs,中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司)；四 氯 金 酸(HAuCl4·3H2O,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，無(wú)水丙酮，氨水(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，十二烷基硫酸鈉(SDS， Amresco，美國(guó))，氫氧化鈉(NaOH,美國(guó)Sigma公司)，乙醇(C2H5OH北京化工廠)，以上均為優(yōu)級(jí)純；高純水(Milli-Q純水儀,使用前減壓蒸餾提純)，PTFE濾膜(Millipor，美國(guó))，DMEM培養(yǎng)基(GIBCO，美國(guó))，牛血清白蛋白(BSA,GIBCO，美國(guó))CCK-8試劑盒(日本同仁)胰蛋白酶(DIFCO，美國(guó))胎牛血清(TBD公司 ，中國(guó))。

實(shí)驗(yàn)儀器： JEOL-2010透射電鏡(日本電子),二氧化碳孵箱(美國(guó)SIM公司)，超凈工作臺(tái)(安徽蚌埠市瑞風(fēng)凈化設(shè)備)，JEM-2100F高分辨透射電鏡(日本電子) BX51熒光顯微鏡(日本，奧林巴斯)。

1.2方法

1.2.1熒光金納米簇單/壁碳納米管(AuNCs SWNTs/)納米復(fù)合粒子合成 參照文獻(xiàn)制備金納米簇(AuNCs)：以次氯金酸為原料，以牛血清白蛋白(BSA)介導(dǎo)合成BAS-AuNCs金納米簇材料[3]，反應(yīng)完畢溶液從淺黃色到淺棕色，最后成為深棕色的BAS-AuNCs金納米簇溶液，4℃避光保存。

單壁碳納米管(SWNTs)的純化：將80 mg單壁碳納米管與2 g SDS混和于200 ml超純水中，冰水浴中超聲 30 min。將超聲后的混合物在4℃ 離心 4 h (12500 rpm/min)，棄沉淀。小心收集約80%的上清液， 并用無(wú)水丙酮稀釋,在此過(guò)程中,SDS從碳管上解離，使碳管發(fā)生絮凝聚集。 離心收集碳管，并用丙酮清洗數(shù)次以完全去除SDS，PTFE膜(0.45 μm)過(guò)濾，真空干燥。

取1 mg 純化后的單壁碳納米管加入1 ml BSA-AuNCs 溶液中，冰水浴中超聲2 h至碳管完全分散，4℃下靜止12 h。將此混合溶液以12 000 rpm /min離心 30 min，以除去未與碳管結(jié)合的BSA-AuNCs，棄上清液，超純水洗滌3次，得到AuNCs /SWNTs 納米復(fù)合粒子。鏡下觀察粒子形貌并檢測(cè)其熒光性，得到的AuNCs/SWNTs 納米復(fù)合粒子示意圖如圖1。

圖1 AuNCs/SWNTs納米復(fù)合粒子示意圖

1.2.2AuNCs/SWNTs納米復(fù)合粒子體外細(xì)胞毒

性檢測(cè) 取手術(shù)切除的兒童新鮮包皮組織，參考文獻(xiàn)[4]分離培養(yǎng)人成纖維細(xì)胞，傳代，取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，胰酶消化，將細(xì)胞密度調(diào)整為1×105/ml，96孔板內(nèi)接種，二氧化碳培養(yǎng)箱37℃孵育，單層細(xì)胞鋪滿孔底后，棄培養(yǎng)液，將制備的熒光金納米簇/碳納米管復(fù)合粒子用含100 u/ ml 青霉素-鏈霉素的DMEM細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋,每孔200 μl加入96孔板中，使6組SWNTs/AuNCs粒子終濃度分別為(0、6.25、12.5、25、50和100 μg/ml)，每組3復(fù)孔，空白對(duì)照組只加細(xì)胞培養(yǎng)液。繼續(xù)培養(yǎng)24 h，棄原培養(yǎng)液，每孔加入cck-8試劑10 μl及細(xì)胞培養(yǎng)液至100 μl，孵育2 h ，檢測(cè)各孔吸光度值，參比波長(zhǎng)450 nm。各組細(xì)胞存活率按以下公式計(jì)算：

細(xì)胞存活率(%)= (A加藥-A空白)/(A無(wú)藥-A空白)×100% 。

A加藥：含細(xì)胞、CCK溶液和AuNCs/SWNTs納米粒子溶液孔的吸光度；A空白：含DMEM培養(yǎng)基和CCK 溶液孔的吸光度；A無(wú)藥：含細(xì)胞、DMEM培養(yǎng)基、CCK溶液孔的吸光度。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，組與組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1AuNCsSWNTs/納米復(fù)合材料表面形貌

AuNCs SWNTs/ 納米復(fù)合粒子掃描電鏡及高分辨電鏡觀察見(jiàn)圖2。由圖可看出，單壁碳納米管能夠有效的被分散于BSA-AuNCs溶液中，高分辨電鏡下可見(jiàn)金納米簇粒子連接于碳納米管表面,形成復(fù)合納米材料。

圖2 金納米簇/碳納米管復(fù)合材料透射電鏡及高分辨電鏡圖

2.2AuNCs/SWNTs 納米復(fù)合材料熒光顯微鏡照片見(jiàn)圖3。由圖可見(jiàn)AuNCs/SWNTs 納米復(fù)合粒子熒光顯微鏡下鏡下仍有明顯熒光。

圖3 金納米簇/碳納米管復(fù)合材料熒光電鏡圖

2.3AuNCsSWNTs/納米復(fù)合材料熒光光譜

金納米簇/碳納米管復(fù)合材料熒光光譜見(jiàn)圖4?？梢?jiàn)，當(dāng)激發(fā)波長(zhǎng)為470 nm時(shí)，熒光金納米簇/碳納米管復(fù)合材料最大發(fā)射波長(zhǎng)在640 nm。

2.4AuNCs/SWNTs納米復(fù)合材料體外細(xì)胞毒性檢測(cè)

CCK-8法檢測(cè)不同濃度AuNCs/SWNTs納米復(fù)合材料對(duì)人成纖維細(xì)胞存活率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

結(jié)果表明，不同濃度AuNCs/SWNTs分別與細(xì)胞共同培養(yǎng)，各濃度組與陰性對(duì)照組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖4 金納米簇/碳納米管復(fù)合材料熒光發(fā)射光譜

復(fù)合粒子濃度(μg/ml)06．2512．52550100細(xì)胞存活率(%)100±0100．086±2．94397．449±1．61298．765±0．33195．274±1．05294．523±1．873

3 討論

3.1單壁碳納米管及其復(fù)合材料在腫瘤診療領(lǐng)域的應(yīng)用

單壁碳納米管(SWNTs)由單層石墨卷曲而成,直徑為1-2 nm,長(zhǎng)度50 nm-1 cm。在腫瘤診療領(lǐng)域，單壁碳納米管因具有獨(dú)特的近紅外光學(xué)性能而成為惡性腫瘤光熱治療的理想介導(dǎo)材料[5]。同時(shí)因單壁碳納米管是柔韌的一維結(jié)構(gòu)，具有非常大的比表面積,因此易于修飾，可以同時(shí)裝載多個(gè)分子，利于制備多功能納米材料及生物傳感材料，并可與一個(gè)細(xì)胞上的多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，因此在腫瘤診療領(lǐng)域展現(xiàn)出有價(jià)值的應(yīng)用前景。具體來(lái)說(shuō)有以下幾個(gè)方面：

3.1.1生物傳感器用于腫瘤早期診斷

單壁碳納米管具有納米尺度、石墨烯式的表面化學(xué)和電學(xué)性質(zhì),使其成為理想的制作化學(xué)與生物傳感器的候選材料[6,7]。應(yīng)用半乳糖修飾的單壁碳納米管為生物傳感器元件檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)記物半乳糖凝集素3[8]，Liu[9]等用葉酸共價(jià)修飾的單壁碳納米管組裝至3-巰基丙酸(MPA)修飾的金基板負(fù)極，利用葉酸與細(xì)胞表面葉酸受體的高親和比率檢測(cè)人宮頸癌細(xì)胞，大大提高了宮頸癌早期檢測(cè)精確度。目前研究認(rèn)為應(yīng)用單壁碳納米管制作無(wú)標(biāo)記電化學(xué)阻抗譜(EIS)生物傳感器可以降低生物傳感芯片背景信號(hào)，增加靈敏度，有望用于腫瘤相關(guān)糖蛋白的高通量，非標(biāo)記質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)，在腫瘤早期診斷中發(fā)揮重要作用。

3.1.2藥物載體

單壁碳納米管能夠與多種蛋白質(zhì)、核酸、化學(xué)藥物等有機(jī)或無(wú)機(jī)粒子結(jié)合，成為理想載體材料。以基因藥物載體為例，傳統(tǒng)的病毒等載體通過(guò)將核酸導(dǎo)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮治療作用,Behnam等[10]將單壁碳納米管與不同分子量的聚乙烯亞胺(PEIs)相連，證明聚乙烯亞胺修飾的單壁碳納米管在體液環(huán)境下有良好的分散型及穩(wěn)定性，體內(nèi)體外都展示出高效的基因轉(zhuǎn)染效率。Kam等[11]將PL-PEG修飾單壁碳納米管,并通過(guò)二硫鍵與SiRNA相連,達(dá)到使目的基因沉默的目的。研究證明碳納米管作為一種新型非病毒基因藥物載體,與傳統(tǒng)的核酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體相比,己經(jīng)表現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[12,13]。在惡性腫瘤化療領(lǐng)域，化療藥物不僅有很強(qiáng)毒副作用,而且易產(chǎn)生耐藥性影響治療效果。Ajima[14]等以抗癌藥物順鉑與單壁碳納米管相連制備出納米藥物載體CDDP@SWNHox ，體外實(shí)驗(yàn)顯示CDDP@SWNHox抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用較單純的CDDP高4-6倍， 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也較CDDP顯示出更強(qiáng)的抑瘤作用。Bhirde等[15]針對(duì)膜高表達(dá)CD44的多藥耐藥細(xì)胞，開(kāi)發(fā)出新型單壁碳納米管復(fù)合藥物輸送系統(tǒng)CAHA-sSWCNT-DOX，證明此種藥物復(fù)合載體可使抗癌藥物DOX分子更多地聚集于癌細(xì)胞內(nèi)，從而更有效地殺滅多藥耐藥卵巢癌細(xì)胞CAHA-sSWCNT-DOX，靜脈注射的CAHA-sSWCNT-DOX結(jié)合808 nm激光熱療，可以使多藥耐藥卵巢癌OVCAR8/ADR細(xì)胞荷瘤裸鼠的腫瘤完全消失。Lin[16]等則制備了負(fù)載化療藥物阿霉素和磁共振增強(qiáng)劑的納米復(fù)合材料Gd/SWCNTs-HA-ss-DOX，使化療、光熱治療和磁共振成像功能集于一個(gè)納米平臺(tái)成為可能。

因此目前認(rèn)為利用功能化碳納米管作為藥物和基因輸送載體，具有轉(zhuǎn)染效率高、減輕毒副反應(yīng)、可有效作用于多藥耐藥細(xì)胞、實(shí)現(xiàn)藥物控釋和協(xié)同治療等優(yōu)點(diǎn)。

3.1.3成像及近紅外光熱治療

700-1 100 nm范圍的近紅外光區(qū)是機(jī)體組織的透射窗口，而SWNTs有高吸收此范圍光波的特性,因此SWNTs在受到近紅外激光照射時(shí)可以快速產(chǎn)生光熱轉(zhuǎn)換，使腫瘤局部溫度升高而達(dá)到有效溫度42-45℃而不傷害周圍健康細(xì)胞[17,18]。腫瘤細(xì)胞的近紅外熱療有兩種殺滅方式：熱消融或誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，一般認(rèn)為是在多種機(jī)制共同作用下達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。此外，因?yàn)镾WNTs具有較大的散射截面,故具有了獨(dú)特的拉曼信號(hào)增強(qiáng)功能[19,20],可用于拉曼探測(cè)和成像,在惡性腫瘤早期診斷、治療監(jiān)測(cè)中有重要意義。目前將SWNTs腫瘤靶向給藥系統(tǒng)和近紅外激光熱療聯(lián)合應(yīng)用可以達(dá)到更加有效的抗腫瘤作用。

3.2熒光金納米簇/單壁碳納米管復(fù)合材料的制備

由單壁碳納米管和熒光物質(zhì)共同組成的復(fù)合納米材料在腫瘤多模態(tài)生物成像、光學(xué)傳感等方面具有尤為重要的意義[21]。單壁碳納米管熒光復(fù)合材料一般是通過(guò)共價(jià)結(jié)合的方式將熒光染料、半導(dǎo)體量子點(diǎn)等連接到碳納米管表面。此類方法通常需要進(jìn)行多步修飾，時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本較高。并且，熒光染料和半導(dǎo)體量子點(diǎn)在光穩(wěn)定性和生物相容性等方面的不足限制了此類復(fù)合材料在生物和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用。

金納米簇是近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的一類熒光材料[22,23]。與經(jīng)典的熒光染料和半導(dǎo)體量子點(diǎn)相比，金納米簇具有更好的光穩(wěn)定性和生物相容性。金納米簇的合成通常采用生物分子，如氨基酸、蛋白質(zhì)、DNA等作為配體。一方面，這些配體分子能夠給金納米簇提供足夠的保護(hù)作用，避免納米簇在溶液中的聚集。另一方面，這些配體具有豐富的功能集團(tuán)，為金納米簇和其他材料的復(fù)合提供可能。因此本文中，我們利用牛血清白蛋白為配體制備金納米簇，疏水性的單壁碳納米管可以很好地分散于牛血清白蛋白/金納米簇溶液中，并以非共價(jià)結(jié)合的方式結(jié)合，得到新型單壁碳納米管/金納米簇?zé)晒鈴?fù)合材料，本實(shí)驗(yàn)中制備的金納米簇/單壁碳納米管材料分散性好且穩(wěn)定，可以4℃保存1周而無(wú)沉淀，使驗(yàn)中牛血清白蛋白的存在防止了碳納米管的熒光淬滅作用，使新型單壁碳納米管/金納米簇材料繼續(xù)保持其良好的熒光性。

3.3熒光金納米簇/單壁碳納米管復(fù)合材料的生物相容性

一般認(rèn)為疏水性的碳納米管經(jīng)過(guò)表面修飾后不僅增加其可溶性，而且可大大降低其細(xì)胞毒性，使之更加符合生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域要求[24,25]。本實(shí)驗(yàn)以新型牛血清白蛋白/金納米簇修飾單壁碳納米管，不僅增加了其可溶性，而且采用簡(jiǎn)便準(zhǔn)確的CCK-8方法研究其體外細(xì)胞毒性，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，本實(shí)驗(yàn)條件下，各組不同濃度熒光金納米簇/碳納米管復(fù)合材料體外細(xì)胞毒性均為0-1級(jí)，說(shuō)明此濃度范圍的AuNCs/SWNTs納米復(fù)合材料對(duì)人成纖維細(xì)胞無(wú)體外細(xì)胞毒性?？梢哉J(rèn)為經(jīng)BSA-AUNCs功能化修飾的單壁碳納米管更適于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的要求。

因此本實(shí)驗(yàn)制備的熒光金納米簇/碳納米管復(fù)合材料結(jié)合了單壁碳納米管的近紅外光熱轉(zhuǎn)換功能和金納米簇?zé)晒庑詾橐惑w，且在一定濃度范圍內(nèi)無(wú)體外細(xì)胞毒性，不僅可用于近紅外熱療、成像診斷，而且后續(xù)還可望作為載體材料負(fù)載化療、光動(dòng)力治療等藥物，將在惡性腫瘤綜合診療領(lǐng)域有廣范應(yīng)用。

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國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81372900);吉林省科技廳項(xiàng)目(201401010 55JC,20110708);吉林大學(xué)2014年交叉創(chuàng)新?lián)駜?yōu)資助項(xiàng)目

*通訊作者

1007-4287(2017)12-2180-05

R780.1

A

2017-01-17)