李季冬，王德秀，李溥，楊再波，李永超，王其發(fā)，劉方桃，謝亞（.黔南布依族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院普外科，貴州都勻 558000；.黔南民族師范學院貴州省高校民族藥用植物資源開發(fā)工程研究中心，貴州都勻558000）

·藥物與臨床·

苗藥金茵化石顆粒聯(lián)合化學藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎的臨床觀察Δ

李季冬1＊，王德秀1，李溥1，楊再波2，李永超1，王其發(fā)1，劉方桃1，謝亞1（1.黔南布依族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院普外科，貴州都勻 558000；2.黔南民族師范學院貴州省高校民族藥用植物資源開發(fā)工程研究中心，貴州都勻558000）

目的：探討苗藥金茵化石顆粒聯(lián)合化學藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎的臨床療效及安全性。方法：選取2014年1月－2016年1月我院收治的慢性結(jié)石性膽囊炎120例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。對照組患者餐前給予硫酸鎂注射液10 mL，tid；餐后口服阿莫西林片0.5 g，tid+消旋山莨菪堿片10 mg，tid+復方膽通片1片，tid。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予苗藥金茵化石顆粒15 g，tid。兩組患者均連續(xù)治療4周。觀察兩組患者臨床療效及上腹疼痛、惡心厭油膩、結(jié)石改善情況，并比較兩組患者治療前后的膽囊壁厚度，白細胞介素2（IL-2）、IL-15水平和膽固醇7α羥化酶（CYP7A1）、二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（B-UGT）mRNA及蛋白表達水平，記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的臨床總有效率為96.67%，顯著高于對照組的88.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后1 d、1周，觀察組患者上腹疼痛改善率分別為63.33%、81.67%，顯著高于對照組的36.67%、50.00%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后2～4周的上腹疼痛改善率以及治療后惡心厭油膩改善率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患者的結(jié)石排凈率為33.33%，顯著高于對照組的11.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者膽囊壁厚度，IL-2、IL-15水平和CYP7A1、B-UCT mRNA及蛋白表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者膽囊壁厚度和IL-2、IL-15水平均顯著降低，CYP7A1、B-UCT mRNA及蛋白表達水平均顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：苗藥金茵化石顆粒聯(lián)合化學藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎療效顯著，能有效改善患者右上腹疼痛和惡心厭油膩癥狀，降低IL-2、IL-15水平，上調(diào)CYP7A1、B-UCT mRNA及其蛋白表達，且安全性較高。

金茵化石顆粒；化學藥；慢性結(jié)石性膽囊炎；療效；安全性

慢性結(jié)石性膽囊炎是一種以反復發(fā)作為特點的常見病和多發(fā)病[1]。該病因結(jié)石長期存在，病情易出現(xiàn)遷延不愈導致膽囊不斷受損，造成膽囊壁增厚、萎縮，甚至出現(xiàn)膽囊細胞癌變[2-3]。目前，手術(shù)切除為西醫(yī)治療慢性結(jié)石性膽囊炎的首選方案，但對于無手術(shù)指征者仍以藥物保守治療為主，但臨床上能有效治療的藥物較少[4]，如硫酸鎂、阿莫西林、消旋山莨菪堿和復方膽通片等藥物治療效果欠佳，患者復發(fā)率高[5]。金茵化石顆粒系我院挖掘整理苗族民間經(jīng)驗方開發(fā)的民族藥院內(nèi)制劑，具有清熱解毒、利膽退黃、行氣止痛的功效，在臨床上主要用于治療膽囊炎、膽石癥。為了進一步探討苗藥金茵化石顆粒治療慢性結(jié)石性膽囊炎的臨床療效，本研究擬采用苗藥金茵化石顆粒聯(lián)合化學藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎，并觀察其療效和安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中慢性結(jié)石性膽囊炎診斷標準[6]；（2）年齡18～65歲；（3）每年發(fā)作1～3次，不愿意接受手術(shù)治療；（4）近1月內(nèi)未接受過任何治療者。

排除標準：（1）急性單純性膽囊炎、壞疽性膽囊炎、化膿性膽囊炎、梗阻性化膿性膽管炎、膽囊穿孔腹膜炎患者；（2）膽囊結(jié)石直徑大于1 cm者；（3）合并有肝腎、心腦血管、肺、造血系統(tǒng)等嚴重疾病及精神病患者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）正在接受其他方法治療或不配合治療者；（6）無法耐受金茵化石顆粒治療者。

1.2 研究對象

選取2014年1月－2016年1月黔南布依族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院收治的慢性結(jié)石性膽囊炎患者120例。按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具可比性，詳見表1。本研究遵循《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》和我國有關(guān)臨床研究規(guī)范、法規(guī)進行，通過貴州省黔南布依族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審批。每位患者入組前，由研究人員以書面的形式全面介紹本研究目的、意義、程序、風險，患者簽署知情同意書者后納入研究。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

對照組患者餐前給予硫酸鎂溶液（天津金耀藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H12020994，規(guī)格：10 mL∶2.5 g）10 mL，tid；餐后口服阿莫西林片（哈藥集團制藥總廠，批準文號：國藥準字H23020940，規(guī)格：0.125 g）0.5 g，tid+消旋山莨菪堿（杭州民生藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H33021568，規(guī)格：10 mg）10 mg，tid+復方膽通片（修正藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z22020924）1片，tid。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用苗藥金茵化石顆粒（處方由大葉金錢草、化石草、穿破石、虎杖、雞殼子、茵陳、柴胡、黃芩、木香、郁金、陳皮等藥物組成；由黔南州中醫(yī)醫(yī)院制劑中心提供，批準文號：黔藥制字Z20120003，規(guī)格：15 g/袋）15 g，tid。兩組患者療程均為4周。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者臨床療效。療效評價標準[5]——臨床治愈：癥狀體征積分減少＞95%，B超顯示膽囊的壁厚、毛糙、透聲3項指標恢復正常，膽囊結(jié)石排凈；顯效：癥狀體征積分減少70%～95%，B超顯示膽囊壁厚、毛糙、透聲3項指標中有2～3項改善，膽囊結(jié)石排出2/3；有效：癥狀體征積分減少30%～69%，B超顯示膽囊壁厚、毛糙、透聲3項指標中有1～3項改善，膽囊結(jié)石排出1/3；無效：癥狀體征積分減少＜30%，B超顯示膽囊的壁厚、毛糙、透聲3項指標均無改善，膽囊結(jié)石未排出?？傆行剩剑ㄅR床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。（2）觀察兩組患者右上腹疼痛、惡心厭油膩改善情況及結(jié)石排出情況。（3）觀察兩組患者治療前后膽囊壁厚度、白細胞介素2（IL-2）、IL-15、膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）和二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（B-UGT）mRNA及其蛋白表達水平。采用日本日立公司7600型全自動生化分析儀檢測IL-2、IL-15水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自上海紀寧生物科技有限公司；采用美國Perkin-Elmer公司9600型PCR基因擴增儀、KS400型計算機圖像分析系統(tǒng)檢測CYP7A1和B-UCTmRNA及其蛋白表達水平，所有操作均嚴格按說明書進行。（4）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗；計量資料以x±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為96.67%，顯著高于對照組的88.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者右上腹疼痛和惡心厭油膩改善情況

治療后1 d、1周，觀察組患者的上腹疼痛改善率分別為63.33%、81.67%，顯著高于對照組的36.67%、50.00%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療2、3、4周后，兩組患者的右上腹疼痛改善率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。兩組患者惡心厭油膩改善率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表3 兩組患者右上腹疼痛改善情況比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of the improvement of right upper abdominal pain between 2 groups after treatment[case（%%）]

表4 兩組患者惡心厭油膩改善情況比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the improvement of nausea and greasy between 2 groups after treatment[case（%%）]

2.3 兩組患者結(jié)石排出情況比較

觀察組患者的結(jié)石排凈率為33.33%，顯著高于對照組的11.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者結(jié)石排出情況比較Tab 5 Comparison of removal of stones between 2 groups

2.4 兩組患者治療前后膽囊壁厚度比較

治療前，兩組患者膽囊壁厚度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的膽囊壁厚度均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表6。

表6 兩組患者治療前后膽囊壁厚度比較（x±s，mm）Tab 6 Comparison of the thickness of gallbladder wall between 2 groups before and after treatment（±s，mm）

表6 兩組患者治療前后膽囊壁厚度比較（x±s，mm）Tab 6 Comparison of the thickness of gallbladder wall between 2 groups before and after treatment（±s，mm）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組膽囊壁厚度0.619 3±0.108 7 0.489 5±0.112 4＊0.618 7±0.103 2 0.408 2±0.120 5＊#n 60觀察組60時期治療前治療后治療前治療后

2.5 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-15水平比較

治療前，兩組患者血清IL-2、IL-15水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-2、IL-15水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表7。

表7 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-15水平比較（x±s，pg/mL）Tab 7 Comparison of serum levels of IL-2 and IL-15 between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

表7 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-15水平比較（x±s，pg/mL）Tab 7 Comparison of serum levels of IL-2 and IL-15 between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組IL-15 35.43±3.76 26.51±2.27＊35.54±3.95 19.46±2.03＊#n 60觀察組60時間治療前治療后治療前治療后IL-2 45.97±4.85 28.45±2.41＊46.43±4.68 16.78±2.06＊#

2.6 兩組患者治療前后血CYP7A1、B-UCT mRNA及其蛋白表達水平比較

治療前，兩組患者血CYP7A1、B-UCT mRNA及其蛋白表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血CYP7A1、B-UCT mRNA及其蛋白表達水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表8。

2.7 不良反應(yīng)

兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表9。

表8 兩組患者治療前后CYP7A1、B-UCT mRNA及其蛋白表達水平比較（x±s）Tab 8 Comparison of mRNA and protein expression of CYP7A1 and B-UCT between 2 groups before and after treatment（x±s）

表9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 9 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups

3 討論

目前，慢性結(jié)石性膽囊炎發(fā)病原因廣泛認同的是膽囊因長期受到結(jié)石反復刺激易發(fā)生不同程度慢性炎癥，炎癥反復不愈，導致膽囊黏膜有大量的炎性細胞浸潤和纖維組織增生，使B-UGT mRNA和CYP7A1誘導膽紅素和膽固醇代謝降低，CYP7A1所誘導的膽汁酸代謝途徑障礙，膽固醇被清除的能力下降，不斷損傷肝膽功能，形成了惡性循環(huán)，造成膽汁排泄功能障礙，導致膽汁壅阻促使結(jié)石形成并不斷增大，使膽囊壁增厚、萎縮，導致膽囊收縮功能下降或完全喪失[7-11]。鑒于慢性結(jié)石性膽囊炎的發(fā)病原因復雜，故有研究者采用中西醫(yī)結(jié)合治療。其治療方案采用硫酸鎂、羥氨芐青霉素、消旋山莨菪堿和復方膽通片聯(lián)合進行[5]。中醫(yī)認為，慢性結(jié)石性膽囊炎屬中醫(yī)“肝脹”“肋痛”“膽脹”腹痛”等范疇，飲食不節(jié)、情志失調(diào)和感受濕邪是該病的主要致病因素，導致氣機壅阻肝膽，進而導致脾胃運化失司，影響膽汁的排泄，導致膽汁淤積及結(jié)石形成，最終引發(fā)慢性結(jié)石性膽囊炎[5]。“疏肝解郁、利膽排石”是其基本治則，肝郁解，膽道利，熱清濕化，痰消瘀散，脾胃調(diào)和，升降復常，諸癥得除，可改善本病癥狀。

苗藥金茵化石顆粒方中大葉金錢草、虎杖、雞殼子、茵陳、陳皮、黃芩清熱、利濕、退黃，化石草利水通淋、消腫化石，穿破石解毒消腫，木香內(nèi)泄陽明熱結(jié)、行氣消痞，柴胡疏散退熱、舒肝，郁金助柴胡疏肝理氣。全方共奏通腑泄熱、疏肝理氣、消炎利膽、溶石化石之功效。

多數(shù)學者認為慢性結(jié)石性膽囊炎為慢性炎癥，炎性因子在膽囊長期存在是發(fā)生腹痛的主要原因[10-11]。在炎癥反應(yīng)病理過程中，IL-2和IL-15是重要的炎癥介質(zhì)，兩者均可導致慢性結(jié)石性膽囊炎患者病情加重。通過抑制IL-2水平可減少黏蛋白的分泌，溶解膽囊結(jié)石；抑制IL-15分泌可減少膽囊上皮細胞的活化，并可促進其增生，減少黏蛋白的分泌[12-13]。因此，抑制IL-2和IL-15的表達能有效治療慢性結(jié)石性膽囊炎。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效顯著優(yōu)于對照組，右上腹疼痛、惡心厭油膩癥狀和膽囊壁厚度明顯改善，IL-2、IL-15水平均顯著低于治療前，且觀察組優(yōu)于對照組。兩組患者CYP7A1 mRNA、B-UCT mRNA及其蛋白表達均顯著高于治療前，且觀察組高于對照組。觀察組結(jié)石排凈率高于對照組。這提示苗藥金茵化石顆粒聯(lián)合化學藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎具有較好的療效。其原因可能為苗藥金茵化石顆粒有明顯降低血清IL-2、IL-15水平和上調(diào)CYP7A1 mRNA、B-UCT mRNA及其蛋白表達的作用。

綜上所述，苗藥金茵化石顆粒聯(lián)合化學藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎療效顯著，可明顯改善患者右上腹疼痛和惡心厭油膩癥狀，縮小膽囊壁厚度，增加結(jié)石的排凈率，且安全性較高。但本研究觀察時間較短，后續(xù)有待延長觀察時間，進一步隨訪。

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Clinical Observation of Miao Medicine Jinyin Huashi Granule Combined with Western Medicine in the Treatment of Chronic Calculous Cholecystitis

LI Jidong1，WANG Dexiu1，LI Pu1，YANG Zaibo2，LI Yongchao1，WANG Qifa1，LIU Fangtao1，XIE Ya1（1.Dept.of General Surgery，Qiannan Buyi and Miao Autonomous Prefecture Hospital of TCM，Guizhou Duyun 558000，China；2.Guizhou Province College Engineering Research Center for National Medicinal Plant Resource，Qiannan Normal University for Nationalities，Guizhou Duyun 558000，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and safety of Miao medicine Jinyin huashi granules combined with western medicine in the treatment of chronic calculous cholecystitis（CCC）.METHODS：A total of 120 CCC patients in our hospital during Jan.2014-Jan.2016 were randomly divided into control group and observation group，with 60 cases in each group.Control group was given 50%Magnesium sulfate solution 10 mL orally before meal，tid；amoxicillin 0.5 g orally，tid+Racanisodamine tablets 10 mg，tid+Compound dantong tablets 1 slice，tid，after meal.Observation group was additionally treated with Miao medicine Jinyin huashi granules 15 g，tid，on the basis of control group.Both groups were treated for consecutive 4 weeks.Clinical efficacies，the improvement of upper abdominal pain，nausea and greasy，calculus were observed in 2 groups.The thickness of gallbladder，serum levels of IL-2 and IL-5，mRNA and protein expression of CYP7A1 and B-UCT were compared between 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded in 2 groups.RESULTS：Total response rate of observation group was 96.67%，which was significantly higher than 88.33%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.One dand one week after treatment，the improvement rates of upper abdominal pain were 63.33%and 81.67%in observation group，which were significantly than 36.67%and 50.00%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the improvement rate of nausea or greasy after treatment between 2 groups（P＞0.05）.The stone-free rate of observation group was 33.33%and significantly higher than 11.67%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the thickness of gallbladder wall，serum levels of IL-2 or IL-15，mRNA and protein expression of CYP7A1 or B-UCT between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the thickness of gallbladder wall，serum levels of IL-2 and IL-15 were all decreased significantly in 2 groups，while mRNA and protein expression of CYP7A1 and B-UCT were increased significantly；observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Miao medicine Jinyin huashi granules combined with western medicine show significant therapeutic efficacy for CCC，can effectively improve right upper quadrant pain，nausea and greasy，decrease serum levels of IL-2 and IL-5 and up-regulate mRNA and protein expression of CYP7A1 and B-UCT with good safety.

貴州省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學技術(shù)研究課題（No.QYZZ2015084）；貴州省普通高等學校民族藥用植物資源開發(fā)工程研究中心建設(shè)項目（No.黔教合KY字[2014]227號）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：慢性結(jié)石性膽囊炎基礎(chǔ)與臨床、診斷及治療。電話：0854-8222782。E-mail：dylijidong@163.com

Jinyin huashi granules；Western medicine；Chronic calculous cholecystitis；Therapeutic efficacy；Safety

R364.2+5；R575.6+1

A

1001-0408（2017）35-4936-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.11

2017-01-19

2017-06-16）

（編輯：黃 歡）