馮原，周繼紅，陳斯寧，江穎，周穎（.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南寧500；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 500；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院放療科，南寧 500）

補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察Δ

馮原1＊，周繼紅1，陳斯寧1，江穎2，周穎3（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南寧532100；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 532100；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院放療科，南寧 532100）

目的：觀察補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效、安全性及其對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及免疫功能的影響。方法：選取2013年10月－2015年6月在我院接受治療的NSCLC患者120例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。對照組患者給予GP（吉西他濱+順鉑）方案化療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺化瘀湯，每日1劑，水煎取汁400 mL，分早晚2次溫服。比較兩組患者臨床療效及治療前后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平，并記錄毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的臨床有效率、疾病控制率分別為58.33%、85.00%，顯著高于對照組的40.00%、68.33%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者VEGF及免疫指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清VEGF水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+顯著升高，且觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組患者CD3+顯著降低，且顯著低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者白細(xì)胞下降、血小板減少、血紅蛋白下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、消化道反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合化療治療NSCLC療效顯著，能有效抑制患者VEGF水平，改善免疫功能，減輕毒副反應(yīng)。

補(bǔ)肺化瘀湯；非小細(xì)胞肺癌；血管內(nèi)皮因子；免疫功能

據(jù)《2013年中國腫瘤登記年報》報道，2012年我國城市與農(nóng)村肺癌患者病死率分別為47.93%和38.78%，肺癌已成為我國病死率最高的惡性腫瘤[1]。全球范圍內(nèi)每年約新增20萬肺癌患者，在我國每年肺癌發(fā)病率新增速度為11.00%，預(yù)計至2025年，我國新增肺癌死亡人數(shù)將達(dá)到100萬[2]，這會嚴(yán)重影響我國居民的健康和生命安全?；熓侵委煼切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）的主要手段，可以遏制腫瘤細(xì)胞生長及繁殖[3]；在化療的同時輔以中藥治療，可提高患者依從性。因此，本研究探討了補(bǔ)肺化瘀湯對NSCLC患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、免疫功能的影響及臨床療效，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過胸部CT、病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；（2）預(yù)計生存期＞3個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前已經(jīng)接受過其他形式的化療或者放療者；（2）對本研究藥物過敏者。

1.2 研究對象

選取2013年10月－2015年6月我院呼吸內(nèi)科和腫瘤科收治的NSCLC患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。其中，對照組患者男性40例，女性20例；年齡42～70歲，平均年齡（63.38±6.54）歲；病理類型：鱗癌33例，腺癌25例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅲb期39例，Ⅳ期21例。觀察組患者男性39例，女性21例；年齡41～71歲，平均年齡（63.42±7.21）歲；病理類型：鱗癌30例，腺癌26例，腺鱗癌4例；TNM分期：Ⅲb期37例，Ⅳ期23例。兩組患者的性別、年齡、病理類型、TNM分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予GP（吉西他濱+順鉑）方案化療：注射用鹽酸吉西他濱（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093698，規(guī)格：0.2 g）1 000 mg/m2加入生理鹽水250 mL中，ivgtt（30 min，第1、8 d）；順鉑注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20043888，規(guī)格：6 mL∶30 mg）25 mg/m2加入生理鹽水500 mL中，ivgtt（120 min，第1～3 d）。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺化瘀湯（黨參20 g、黃芪15 g、生地黃15 g、紫菀10 g、川芎10 g、赤芍12 g、丹參10 g、前胡10 g、杏仁10 g、莪術(shù)10 g、三棱10 g、半枝蓮10 g、白花蛇舌草15 g、鱉甲10 g、甘草6 g），陰虛甚者去丹參加知母、麥冬；陽虛甚者去紫菀加干姜、茯苓、細(xì)辛、吳萸；氣陰兩虛者加蓮子、山藥、麥冬和沙參；肺氣不足者加入四君子湯；咳痰甚者加訶子、石上柏、薏苡仁、黃芩等。每日1劑，以水煎成400 mL，分早晚2次溫服。3周為一個療程，兩組患者均連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者臨床療效。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]——完全緩解（CR）：病灶消失，淋巴結(jié)短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR）：病灶直徑減少＞30%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶直徑增加＞20%，且病灶直徑絕對值增加＞5 mm；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶直徑減少程度介于PR與PD之間。有效＝CR+PR，疾病控制＝CR+PR+SD。（2）觀察兩組患者治療前后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平。采集患者空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm）取血清，采用日立全自動生化分析儀7/80檢測血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法，所有試劑均購自上海紀(jì)寧實業(yè)有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。（3）觀察兩組患者治療前后免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。采集患者空腹靜脈血4 mL，采用美國貝克曼庫爾特公司FC500型流式細(xì)胞儀上測定淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+百分比，計算CD4+/CD8+。（3）記錄兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者有效率為58.33%、疾病控制率為85.00%，均顯著高于對照組的40.00%、68.33%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后VEGF水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較（x±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of VEGF levels between 2 groups before and after treatment（x±s，pg/mL）

2.3 兩組患治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD+8水平及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平顯著降低，CD8+水平顯著升高，且觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組患者CD3+顯著降低，且顯著低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者CD3+與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（x±s）Tab 3 Comparison of immune function indexes between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.4 毒副反應(yīng)

觀察組患者白細(xì)胞下降、血小板減少、血紅蛋白下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、消化道反應(yīng)等發(fā)生率分別為35.00%、16.67%、11.67%、60.67%、5.00%、33.33%，顯著低于對照組的66.67%、35.00%、41.67%、41.67%、20.00%、55.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌是因為人體正氣虛損、陰陽失衡以及臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致氣滯血瘀、痰凝毒聚于肺部所致[5]。NSCLC屬中醫(yī)“肺積”“息賁”范疇，為本虛標(biāo)實之癥，全病因虛而病，由虛致實，虛證為陰虛或氣陰兩虛，實證則為血瘀、痰凝、毒聚，患者正氣虛弱、血瘀痰聚[6]。治療之則當(dāng)扶正補(bǔ)肺化瘀去毒。補(bǔ)肺化瘀湯出自《內(nèi)外傷辨惑論》中生脈散、《永類鈐方》中補(bǔ)肺湯。黨參、黃芪益氣健脾，生地黃、鱉甲重在養(yǎng)陰培本，白花蛇舌草、半枝蓮、赤芍清熱解毒抗癌，丹參、莪術(shù)、三棱、川芎活血化瘀消瘤，紫苑、前胡、杏仁化痰止咳平喘，甘草調(diào)和諸藥、和胃。全方合用，共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀抗癌之效。本方清熱而不傷陰、解毒而不傷正、活血而不敗氣，使機(jī)體氣血通、瘀血散、腫痛消，腫塊病灶得以消除[7]。

VEGF為多功能細(xì)胞因子，可通過旁分泌或自分泌的方式作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，其在血清中的表達(dá)水平可作為血管生成活性的評價指標(biāo)[8]。VEGF可促使血管生成，有利于腫瘤血管增生，使腫瘤的生長速度進(jìn)一步加快[9]。VEGF-A為一種同源二聚體，是特異性最強(qiáng)的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂劑，與受體結(jié)合后可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，增強(qiáng)血管通透性[10]。VEGF-B與VEGF-A結(jié)構(gòu)大體相似，可能與腫瘤生物學(xué)特性密切相關(guān)，VEGF-C是一種具相對特異性的淋巴管生長因子，能夠誘導(dǎo)淋巴上皮細(xì)胞增殖與淋巴竇增生[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C表達(dá)水平均明顯低于對照組，提示補(bǔ)肺化瘀湯有助于下調(diào)血清VEGF的表達(dá)水平。

NSCLC患者在化療過程中，由于化療藥物對腫瘤細(xì)胞具有非選擇性殺傷作用，因此化療時患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和部分正常細(xì)胞均受到了損傷，可出現(xiàn)一系列免疫功能下降，其中最主要的表現(xiàn)是白細(xì)胞計數(shù)減少、T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)等[11]。補(bǔ)肺化瘀湯的組方中黃芪具有抗炎作用，能改善患者肺部癥狀；白花蛇舌草能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+表達(dá)，提高CD4+/CD8+水平[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，提示補(bǔ)肺化瘀湯有助于改善NSCLC患者免疫功能。這也可以從兩組毒副反應(yīng)比較中得到證實。

綜上所述，補(bǔ)肺化瘀湯治療NSCLC療效顯著，能有效抑制患者血清VEGF水平、改善免疫功能、減輕毒副反應(yīng)。本文研究的局限性在于缺乏對補(bǔ)肺化瘀湯可能作用機(jī)制的深入分析，且未對兩組患者治療前后白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白進(jìn)行量化比較，可能會對所得結(jié)論造成偏倚，有待于今后作進(jìn)一步的研究。

[1]孫翠勇.肺癌患者住院費用構(gòu)成的因子分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（28）：4005-4007.

[2]王會中，王貽霞，王關(guān)嵩，等.細(xì)胞間黏附分子-1對肺癌進(jìn)程和預(yù)后的影響[J/CD].中華肺部疾病雜志：電子版，2015，8（1）：77-80.

[3]Moth E，Molachlan SA，Veillard AS，et al.Patients’preferred and perceived roles in making decisions about adjuvant chemotherapy for non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer，2016，95（21）：8-14.

[4]Eisenhauer EA，Therasse P，Boqaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline：version 1.1[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[5]李豪，姬發(fā)祥，馬金華，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合順鉑和博來霉素治療腫瘤患者惡性胸腔積液30例[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（18）：3998-3999.

[6]王蜀梅，李鈞.平消膠囊與參丹散結(jié)膠囊輔助培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的療效比較[J].中國藥房，2015，26（30）：4200-4202.

[7]洪宏喜，金智慧，李柳寧，等.不同治則方藥對晚期肺癌患者免疫功能的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2013，24（5）：1182-1183.

[8]金陽，陶曉南，蘇遠(yuǎn)，等.非小細(xì)胞肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子水平的變化及與臨床的關(guān)系[J].臨床內(nèi)科雜志，2006，23（9）：602-604.

[9]陽甜，陳天君，李洋，等.非小細(xì)胞肺癌患者組織、血清白介素及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的變化[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，20（9）：1265-1266、1269.

[10]Frezzetti D，Gallo M，Roma C，et al.Vascular endothelial growth factor a regulates the secretion of different angiogenic factors in lung cancer cells[J].J Cell Physiol，2016，231（7）：1514-1521.

[11]Horinouchi H.Anti-vascular endothelial growth factor therapies at the crossroads：linifanib for non-small cell lung cancer[J].Transl Lung Cancer Res，2016，5（1）：78-81.

Clinical Observation of Bufei Huayu Decoction Combined with Chemotherapy in the Treatment of Nonsmall Cell Lung Cancer

FENG Yuan1，ZHOU Jihong1，CHEN Sining1，JIANG Ying2，ZHOU Ying3（1.Dept.of Respiratory Medicine，the Affiliated Ruikang Hospital of Guangxi University of TCM，Nanning 532100，China；2.Dept.of Neurology，the Affiliated Ruikang Hospital of Guangxi University of TCM，Nanning 532100，China；3.Dept.of Radiotherapy，the Affiliated Ruikang Hospital of Guangxi University of TCM，Nanning 532100，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of Bufeihuayu decoction combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）and its effects on vascular endothelial growth factor（VEGF）and immune function.METHODS：A total of 120 NSCLC patients in our hospital during Oct.2013 to Jun.2015 selected as research object were divided into observation group and control group according to random number table，with 60 cases in each group.Control group was given GP（gemcitabine combined with cisplatin）chemotherapy.Observation group was additionally given Bufei huayu decoction，one dose a day，decocted to 400 mL，morning and night，on the basis of control group.Clinical efficacies of 2 groups were compared，and VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C and immune indexes（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）levels were compared before and after treatment.The occurrence of toxic reaction was recorded.RESULTS：Response rate and disease control rate of observation group were 58.33%and 85.00%，significantly higher than 40.00%and 68.33%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in levels of VEGF or immune indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，VEGF of 2 groups were decreased significantly，and observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）；CD4+and CD4+/CD8+of 2 groups were decreased significantly，while CD8+was increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）；CD4+and CD4+/CD8+of observation group were significantly higher than those of control group，while CD8+was decreased significantly；CD3+of control group was decreased significantly and lower than observation group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of leucopenia，thrombocytopenia，decrease of hemoglobin，elevation of transaminase，increase of bilirubin and digestive tract reaction in observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Bufei huayu decoction combined with chemotherapy shows significant therapeutic efficacy for NSCLC，can effectively inhibit VEGF，improve immune function and relieve toxic reaction.

Bufei huayu decoction；Non-small-cell lung cancer；Vascular endothelial growth factor；Immune function

R734.2

A

1001-0408（2017）35-4940-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.12

廣西中醫(yī)藥民族醫(yī)藥傳承創(chuàng)新專項課題（No.GZLC14-23）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)開發(fā)與推廣應(yīng)用項目（No.S2017056）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治肺惡性腫瘤。電話：0771-2183251。E-mail：fyhxnk@163.com

2017-01-19

2017-09-10）

（編輯：黃 歡）