路顏增，譚柏清，孫東平，羅維曉（1.勝利油田中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東東營57038；.山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，濟(jì)南 5000）

康艾注射液輔助化療治療晚期肺癌的臨床觀察

路顏增1＊，譚柏清2#，孫東平2，羅維曉2（1.勝利油田中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東東營257038；2.山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，濟(jì)南 250200）

目的：探討康艾注射液輔助化療治療晚期肺癌的臨床療效及安全性。方法：選取2013年5月－2014年4月晚期肺癌患者146例，根據(jù)入院單雙號分為觀察組和對照組，各73例。對照組患者給予GP（吉西他濱+順鉑）方案化療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用康艾注射液60 mL加入生理鹽水250 mL中，qd，ivgtt，每個化療周期連用14 d。兩組患者化療期間均采用托烷司瓊5 mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)。3周為一個療程，兩組患者均治療3個療程。比較兩組患者臨床療效及治療前后血清炎性因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素10（IL-10）]、免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、腫瘤標(biāo)志物[鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）50、CA72-4]水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的臨床有效率、疾病控制率分別為39.73%、84.93%，顯著高于對照組的23.29%、71.23%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血清炎性因子、免疫指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-a、INF-γ水平均顯著低于治療前，IL-10顯著高于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組CD4+、CD4+/CD8+水平顯示降低，且顯著低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血清SCC-Ag、CEA、CA50、CA72-4水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、肝功能異常、惡心嘔吐、貧血的發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：康艾注射液輔助化療能有效緩解晚期肺癌患者的炎癥狀態(tài)，減輕毒副反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，提高近期療效，且安全性較高。

晚期肺癌；康艾注射液；炎性因子；免疫功能；腫瘤標(biāo)志物

肺癌是我國城鎮(zhèn)居民發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，給人民的生命健康造成了極大的威脅。晚期肺癌患者失去手術(shù)機(jī)會，只能采取化療、放療等姑息性治療手段，以延長壽命、改善生活質(zhì)量[1]。化療藥物的副反應(yīng)較重，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，給患者體內(nèi)正常組織細(xì)胞和免疫功能均造成了極大的損傷[1]。康艾注射液是一種中藥制劑，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以減輕化療毒副反應(yīng)并提高化療效果[2]。本研究探討了用康艾注射液靜脈注射輔助化療對晚期肺癌患者血清炎性因子、免疫功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌；（2）晚期肺癌且伴有不同程度的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；（3）原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶引起了較為明顯的腫瘤相關(guān)癥狀；（4）卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）≥60分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；（2）對化療藥物或康艾注射液過敏者。

1.2 研究對象

選擇2013年5月－2014年4月我院收治的晚期肺癌患者146例，根據(jù)入院單雙號分為觀察組和對照組，各73例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者均采用GP化療方案：注射用鹽酸吉西他濱（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H-20113371，規(guī)格：0.2 g）150 mg/m2，ivgtt（d1）+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021357；規(guī)格：20 mg）75 mg/m2，ivgtt（d1、d3）。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用康艾注射液（長白山制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20026868，規(guī)格：10 mL）60 mL加入生理鹽水250 mL中，ivgtt，qd，每個周期連用14 d。每3周為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療3個療程，化療期間均常規(guī)應(yīng)用托烷司瓊5 mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者臨床療效。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]——完全緩解（CR）：可測病灶完全消失，時間至少維持1個月；部分緩解（PR）：可測病灶直徑縮小≥50%，時間至少維持1個月；穩(wěn)定（NC）：可測病灶直徑縮小＜50%或增大＜25%；進(jìn)展（PD）：可測病灶直徑增大≥25%?？傆行В紺R+PR，控制＝CR+PR+NC。（2）觀察兩組患者治療前后血清炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素10（IL-10）]、免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、腫瘤標(biāo)志物[鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）50（CA50）、CA72-4]水平。采集患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm），采用日立7600型全自動生化分析儀檢測hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-10以及SCC-Ag、CEA、CA50、CA72-4水平，采用貝克曼庫爾特CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算 CD4+/CD8+比值。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法，所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。（3）參照WHO抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為39.73%、控制率為84.93%，顯著高于對照組的23.29%、71.23%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、INF-γ、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、INF-γ水平均顯著降低，IL-10水平顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（x±s）Tab 3 Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and aftertreatment（x±s）

2.3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者CD4+、CD4+/CD8+水平顯著降低，且顯著低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平及對照組患者治療前后CD3+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較（x±s）Tab 4 Comparison of immune function indexes levels between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清 SCC-Ag、CEA、CA50、CA72-4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清SCC-Ag、CEA、CA50、CA72-4水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（x±s）Tab 5 Comparison of serum tumor markers levels between 2 groups beforeand aftertreatment（x±s）

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者血小板減少發(fā)生率為35.62%、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為45.21%、肝功能異常發(fā)生率為10.96%、惡心嘔吐發(fā)生率為46.58%，顯著低于對照組的73.97%、93.15%、23.29%、73.97%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者貧血發(fā)生率為24.66%，與對照組的38.36%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

康艾注射液是從人參、黃芪、苦參素等中藥中提取的有效成分制備的一種中藥抗癌注射液。人參總皂苷可促進(jìn)造血干細(xì)胞（CFU-A）增殖，進(jìn)而影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞、IL-6的表達(dá)[5]；黃芪富含氨基酸與多種微量元素，能夠調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境，增加骨髓基質(zhì)細(xì)胞與造血干細(xì)胞接觸機(jī)會，促進(jìn)粒細(xì)胞集落刺激因子分泌，對免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)有明顯改善作用，可明顯緩解化療藥物所致骨髓毒性；苦參素可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；黃芪多糖無明顯細(xì)胞毒性，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)促凋亡蛋白與下調(diào)抑制凋亡蛋白的表達(dá)水平有關(guān)[6]。相關(guān)研究表明，康艾注射液輔助化療能夠減輕肺癌化療的骨髓抑制，緩解消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，保護(hù)造血系統(tǒng)[7]。本文研究結(jié)果與其基本一致。

C反應(yīng)蛋白是急性炎癥反應(yīng)的一種非特異性炎癥標(biāo)志物；IL-10由活化Th2細(xì)胞產(chǎn)生，主要生物學(xué)效應(yīng)是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生；TNF-α、INF-γ主要由活化巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、T細(xì)胞合成分泌。上述炎癥因子與晚期肺癌惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清hs-CRP、TNF-α、INF-γ明顯低于對照組，IL-10明顯高于對照組，提示康艾注射液輔助化療能夠發(fā)揮協(xié)同作用，有助于改善晚期肺癌患者血清炎癥因子表達(dá)。

康艾注射液具有益氣扶正、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，可減輕惡性腫瘤放化療造成的副反應(yīng)，尤其具有較好的升白細(xì)胞功效，能有效預(yù)防感染等并發(fā)癥[9]。人體免疫細(xì)胞中，CD4+為輔助性淋巴細(xì)胞，可分化產(chǎn)生抗體；CD8+細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞，主要抑制抗體的合成與分泌；CD4+/CD8+的動態(tài)平衡維持著機(jī)體正常免疫應(yīng)答，若CD4+/CD8+比值下降意味著機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制現(xiàn)象[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+水平無明顯下降，且均明顯高于對照組，提示康艾注射液有助于緩解晚期肺癌患者化療過程中的免疫功能受損。

SCC-Ag是從腫瘤相關(guān)抗原TA4提取的一個糖蛋白片段，是一種特異性鱗癌標(biāo)志物；CEA為非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，其升高程度與癌細(xì)胞數(shù)量直接相關(guān)，在肺部腫瘤患者中表達(dá)明顯升高，但在肺部良性病變中也有表達(dá)，診斷特異性較差[11]；CA50是一種唾液酸酯與唾液酸糖蛋白，為一種非特異性廣譜腫瘤標(biāo)志物；CA72-4在肺癌患者中均有不同程度的升高，且表達(dá)水平與腫瘤分期明顯相關(guān)，是一種具有較高敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清SCC-Ag、CEA、CA50和CA72-4均明顯降低，觀察組表達(dá)水平明顯低于對照組，且觀察組患者的總有效率及控制率均顯著高于對照組，這一方面證實(shí)化療是治療晚期肺癌的有效方法，另一方面說明康艾注射液可以增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。

綜上所述，康艾注射液輔助化療能有效緩解晚期肺癌患者的炎癥狀態(tài)，減輕毒副反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，提高近期療效，且安全性較高。因受到樣本對象來源與數(shù)量的限制，本研究缺乏對血清炎癥因子、免疫功能、腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)觀察，也未對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較，可能會對結(jié)論造成偏倚，有待于今后擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步的研究。

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Clinical Observation of Kang’ai Injection Adjuvant Chemotherapy for Advanced Lung Cancer

LU Yanzeng1，TAN Baiqing2，SUN Dongping2，LUO Weixiao2（1.Dept.of Laboratory，Shengli Oil Field Central Hospital，Shandong Dongying 257038，China；2.Shandong Biobase Biological Industry Co.，Ltd.，Jinan 250200，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and safety of Kang’ai injection adjuvant chemotherapy for advanced lung cancer.METHODS：A total of 146 patients with advanced lung cancer during May 2013-Apr.2014 were divided into observation group and control group according to odd-even admission number，with 73 cases in each group.Control group was given GP（gemcitabine+cisplatin）chemotherapy.Observation group was additionally given Kang’ai injection 60 mL added into normal saline 250 mL，qd，ivgtt，for consecutive 14 d each chemotherapy cycle，on the basis of control group.Both groups were given tropisetron 5 mg for preventing gastrointestinal reaction during chemotherapy.A treatment course lasted for 3 weeks，and both groups were treated for 3 courses.Clinical efficacies of 2 groups were compared；the levels of serum inflammatory factors（hs-CRP，TNF-α，IFN-γ，IL-10），immune function indexes（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）and tumor markers（SCC-Ag，CEA，CA50，CA72-4）were compared before and after treatment.The occurrence of ADR were recorded in 2 groups.RESULTS：The response rate and disease control rate of observation group were 39.73%and 84.93%，which were significantly higher than 23.29%and 71.23%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of serum inflammatory factors，immune function indexes or tumor markers between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of hs-CRP，TNF-α and IFN-γ in 2 groups were significantly lower than before treatment，while the level of IL-10 was significantly higher than before treatment；above indexes of observation group were significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of CD4+and CD4+/CD8+in control group were decreased significantly and lower than observation group，with statistical significance（P＜0.05）.Serum levels of SCC-Ag，CEA，CA50 and CA72-4 in 2 groups were decreased significantly，and observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of thrombocytopenia，neutropenia，abnormal liver function，nausea and vomiting，anemia in observation group were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Kang’ai injection adjuvant chemotherapy can effectively relieve inflammation symptoms of patients with advanced lung cancer，reduce toxic reactions，enhance immune function，and improve short-term therapeutic efficacy with good safety.

Advanced lung cancer；Kang’ai injection；Inflammatory factors；Immune function；Tumor markers

R730.5

A

1001-0408（2017）35-4984-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.24

＊主管技師。研究方向：臨床體外診斷研究。電話：0546-8551614。E-mail：914438254@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士。研究方向：臨床體外診斷項(xiàng)目開發(fā)。電話：0531-58626068。E-mail：tbq@biobase.cn

2017-01-24

2017-09-16）

（編輯：黃 歡）