李靈芝

[摘要]阿爾茨海默癥（Alzheimers Disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，目前發(fā)病機制不清。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是有關(guān)AD發(fā)病機制的主流學說，認為腦內(nèi)過量產(chǎn)生的D淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）是引發(fā)AD的主要原因。針對Aβ的生成、聚集、清除及靶向治療相關(guān)的藥物開發(fā)是目前的研究熱點，就淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的最新研究進展及AD的預防治療現(xiàn)狀作一綜述。

[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默癥；β淀粉樣蛋白；APOE4；風險；預防

1阿爾茲海默癥

阿爾茲海默癥表現(xiàn)為進行性的認知功能障礙、記憶損害及精神行為異常等。目前分子層面引發(fā)阿爾茨海默癥的發(fā)病機制尚未探討清楚，其中多數(shù)研究報道表明v淀粉樣蛋白的累積引發(fā)了阿爾茨海默癥。

2預防阿爾茲海默癥

突觸是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的場所，這是神經(jīng)元信號傳送、交流的場所。也是人體思考、感受、視聽、思維和記憶的場所。而突觸也正是阿爾茨海默癥發(fā)病的起點。在信息溝通的過程中，神經(jīng)元除了釋放谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)到突觸，還釋放了一種名為β淀粉樣蛋白的小肽。正常情況下，β淀粉樣蛋白在新陳代謝時會被大腦的間質(zhì)細胞小神經(jīng)膠質(zhì)細胞清除。但是假如釋放了太多Aβ，或者是Aβ未能被完全清理干凈，那么突觸便開始堆積Aβ。若這一事件發(fā)生，那么突觸逐漸被Aβ束縛，于是累積產(chǎn)生一種β淀粉樣斑塊也稱老年斑的病理改變LisaGenova描述，在這一臨界點之前，人體的記憶衰退可能會像這樣：“我為什么到這個地方？”，“這個人叫什么來著？”或是“我把鑰匙放哪了？”

這些都是正常的遺忘類型。與人的記憶沒什么關(guān)系，因為起初可能患者并沒有在意自己把鑰匙放在哪里。在臨界點之后，記憶、語言和認知的偏差是不一樣的。最后AD患者發(fā)現(xiàn)鑰匙并不在口袋里，也不在門邊的桌上，最后在冰箱里找到了鑰匙，或者找到鑰匙后想，“這個東西是干嘛用的？”

當積累淀粉樣斑塊到臨界點后，人體的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞會變得過度活躍，釋放出導致炎癥和細胞損傷的化學物質(zhì)。研究表明：這樣的過程可能會清除突觸本身。tan蛋白的神經(jīng)轉(zhuǎn)運蛋白變得過度磷酸化并轉(zhuǎn)化成叫做神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillarytangles）的物質(zhì)，從神經(jīng)元內(nèi)部阻塞了神經(jīng)元本身。在阿爾茨海默癥的中期，大量的炎癥和神經(jīng)纖維纏結(jié)以及突觸處的全面損傷以及細胞的凋亡。

預防性的藥物是AD的主要治療藥物。在臨界點到達之前，在連鎖反應產(chǎn)生之前，患者服用這種藥物才會發(fā)揮作用。然而，迄今為止，這類藥物在臨床試驗上仍以失敗告終。并不是因為科學技術(shù)不夠可靠，而是因為在臨床試驗的人們都己是表現(xiàn)出臨床癥狀的阿爾茨海默癥患者。

從基因的角度，APOE4是一種增加淀粉樣蛋白的變異基因，若攜帶APOE4基因會增加人們患上AD的風險。年齡，隨著年齡的增長，人體腦部突觸間會積累越來越多的β淀粉樣蛋白。

但是攜帶APOE4基因卻并不一定會患上阿爾茨海默癥，因為DNA并不是決定阿爾茨海默癥的唯一要素。對于衰老無能為力，也無法決定我們遺傳的基因。改變生活方式，關(guān)注可控因素，避免達到臨界點，可以預防或者延緩阿爾茨海默癥的發(fā)生。

深度睡眠是大腦的強效凈化。在慢波睡眠時，人體的神經(jīng)膠質(zhì)細胞過濾著我們大腦中的腦脊液，到我們清醒時清除掉積累在突觸的代謝廢物。研究表明睡眠時間減少、睡眠不規(guī)律會增加β淀粉樣蛋白的積累。而同時淀粉樣蛋白的累積也已被證實會影響睡眠，從而導致了更多淀粉樣蛋白的累積。所以健康的睡眠方式對于預防AD顯得尤為重要。

另外，心血管的健康亦是重要影響因素。高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、高膽固醇，這些都證明會增加患阿爾茨海默癥的風險。一些驗尸報告表明有80%的阿爾茨海默癥患者同樣患有心血管疾病。許多研究表明有氧運動在該病的動物模型試驗中可以有效減少β淀粉樣蛋白。所以人體可以采取有益心臟健康的地中海式生活方式和飲食避免臨界點的到來。

除此以外，由于阿爾茨海默癥的發(fā)作是突觸損失的最終后果。所以在神經(jīng)可塑性的背景下，建立新的突觸聯(lián)系顯得至關(guān)重要。學習被證明是建立神經(jīng)纖維連接的可靠方法，接受正式教育較長的時間的人，擁有較強讀寫能力的人，定期參加刺激心理活動的人，他們有著大量甚至多余的神經(jīng)突觸。所以即使他們患上阿爾茨海默癥等疾病損傷了部分突觸，他們依然額外的突觸建立聯(lián)系。

3討論

基于淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的基礎上及目前預防性藥物面臨挑戰(zhàn)的背景下，對于阿爾茨海默癥患者，預防和延緩疾病的到來，要在睡眠、生活飲食方式及學習等方面鍛煉自己。目前對于AD的機制研究還在繼續(xù)，在分子層面如免疫療法等可能是未來治療AD的新靶點。