張玉靈 尚菊菊 邢文龍 李享 周琦 來(lái)曉磊 楊志海 劉紅旭

摘要 目的：采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的心肌保護(hù)與安全性。方法：電子檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)，MEDLINE，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCI）等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限均為建庫(kù)起至2017年1月31日。納入有關(guān)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇研究、交叉核對(duì)，按照數(shù)據(jù)提取表格提取數(shù)據(jù)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納人試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，RevMan5.3軟件進(jìn)行資料分析。結(jié)果：最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的11篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究，所有研究均在中國(guó)大陸進(jìn)行，其中對(duì)照組（C組）患者予以西醫(yī)常規(guī)治療，試驗(yàn)組（T組）患者在此基礎(chǔ)上給予丹紅注射液，共計(jì)956例患者，單純常規(guī)西醫(yī)治療組（C組）471例，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組（T組）485例。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：1）丹紅注射液能減少PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率。2）圍手術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物方面：丹紅注射液能降低PCI術(shù)后24 h CK-MB水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.46，95%CI（-8.57，-4.34），Z=5.99，P<0.00001]；可降低PCI術(shù)后24 h cTNI水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.36，95%CI（-0.68，-0.03），Z=2.16，P=0.03]。3）圍手術(shù)期炎性反應(yīng)指標(biāo)方面：丹紅注射液能降低PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平[SMD=-0.53，95%CI（-0.70，-0.35），6.02，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；可降低PCI術(shù)后24 h IL-6水平，[SMD=-0.66，95%CI（-0.92，-0.40），Z=5.02，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4）圍手術(shù)期氧化應(yīng)激指標(biāo)方面：丹紅注射液可升高PCI圍手術(shù)期SOD水平，同時(shí)降低MDA水平。5）圍手術(shù)期內(nèi)皮功能指標(biāo)方面：丹紅注射液能降低PCI圍手術(shù)期ET水平。6）丹紅注射液能降低擇期PCI患者的心血管事件發(fā)生率，且納入研究均未提及丹紅臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)。結(jié)論：擇期行PCI術(shù)患者圍手術(shù)期應(yīng)用常規(guī)西藥聯(lián)合丹紅注射液可改善心肌壞死程度，抑制炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激的損傷，減輕內(nèi)皮功能損傷，并能降低PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生率，提示丹紅注射液對(duì)擇期PCI圍手術(shù)期心肌具有一定的保護(hù)作用。但由于樣本量有限、納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量存在一定缺陷，仍需進(jìn)一步深入研究。

關(guān)鍵詞 丹紅注射液；PCI圍手術(shù)期心肌損傷；心肌保護(hù)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Abstract Objective：To observe the protective effect and safety of Danhong Injection （DHI） in combination with western medicine for PMI following elective PCI through systematic review.Methods：A systematic review of RCTs of DHI for the treatment and prevention of PMI following elective PCI were conducted on the basis of Cochrane，Medline，CNKI，VIP，CMCI and Wanfang.Data included the founding year to 31 Jan，2017.Two researchers independently selected the articles and extracted data.Then the quality was assessed and results cross-cheecked.Revman 5.3 was used in the analysis of the results.Results：Eleven RCTs that enrolled 956 patients were included.All were conducted in China.The control group（C，471 cases） was given conventional western medicine，and treatment group（T，485 cases） was given Danhong injection on that basis.It implies that，1） Danhong Injection can decrease the occurrence of myocardial infarction.2） After PCI 24hr，Danhong Injection can lower down CK-MB level with statistical difference [MD=-6.46，95%CI （-8.57，-4.34），Z=5.99，P<0.00001]；and the level of cTNI，with statistical difference [SMD=-0.36，95%CI（-0.68，-0.03），Z=2.16，P=0.03].3）After PCI 24hr，it can reduce the level of hs-CRP [SMD=-0.53，95%CI（-0.70，-0.35），6.02，P<0.00001] and the level of IL-6，[SMD=-0.66，95%CI （-0.92，-0.40），Z=5.02，P<0.00001] with statistical significance.4） It can increase the level of SOD and decrease that of MDA.5） Decrease the level of ET.6） Decrease occurrence of cardiovascular disease without inducing further adverse reactions.Conclusion：DHI might be a potentially efficacious treatment of PMI following elective PCI.Nevertheless，its safety remains uncertain because of limited information.Owing to the fact that the overall quality of the studies was low，higher qualified RCTs are expected.

Key Words Danhong injection； Perioperative myocardial injury （PMI）； Randomized controlled trial； Systematic review

中圖分類號(hào)：R243文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.006

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦侵赣捎诠跔顒?dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。隨著全球人口老齡化進(jìn)程加快及現(xiàn)代生活方式改變，該病已成為歐美國(guó)家最多見(jiàn)的病種，近年來(lái)該病發(fā)病率在我國(guó)也呈明顯升高趨勢(shì)[1-2]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2014》顯示，目前心血管疾病占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，為我國(guó)居民的首位死因，病死率逐年上升，且心血管病的疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，針對(duì)冠心病的研究都是刻不容緩的課題[3]。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是冠心病最重要的治療方法。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委PCI網(wǎng)絡(luò)申報(bào)數(shù)據(jù)結(jié)果，2010年國(guó)內(nèi)完成的近30萬(wàn)例PCI患者中，擇期PCI患者占總病例的72%，為PCI治療最主要人群[4]。2013年P(guān)CI患者突破45萬(wàn)例，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示PCI可以顯著改善冠心病患者的預(yù)后，但目前尚存在諸多與手術(shù)相關(guān)的臨床問(wèn)題，如無(wú)復(fù)流、再灌注損傷、圍手術(shù)期心肌損傷（PMI）、支架內(nèi)再狹窄及支架遠(yuǎn)期血栓等。其中，PMI指冠心病PCI過(guò)程中心肌細(xì)胞發(fā)生的微損傷，是急診和擇期PCI過(guò)程中常見(jiàn)的病理過(guò)程[5]。隨著PCI在冠心病臨床治療中越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，探尋有效的擇期PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)療法應(yīng)該成為相關(guān)研究的熱點(diǎn)。

有研究發(fā)現(xiàn)，“血瘀、氣虛”是冠心病PCI圍手術(shù)期最多見(jiàn)的中醫(yī)證候要素[6]。PCI圍手術(shù)期，虛實(shí)病機(jī)處于復(fù)雜的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程之中。丹紅注射液為中藥丹參和紅花提取物制成的復(fù)方制劑，主要成分有丹參酮、丹參酸、丹參酚酸及紅花黃色素、紅花酚苷和兒茶酚等，多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床研究表明：丹紅注射液具有抗血小板凝聚及黏附，抑制血栓形成，抗炎調(diào)脂，抗氧化損傷，改善人體微循環(huán)等作用；在心血管疾病臨床應(yīng)用時(shí)可有效緩解臨床癥狀，改善心肌壞死標(biāo)志物、炎性反應(yīng)指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能及心功能等水平[7-11]。由于缺乏大樣本、多中心的研究，研究結(jié)果并不一致，其質(zhì)量與療效并未得到系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，在一定程度上影響了研究結(jié)論的可靠性和推廣性。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)現(xiàn)有丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，客觀評(píng)價(jià)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期患者心肌保護(hù)和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 電子檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)（2016年），Pubmed，SCI，MEDLINE，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCI）等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中醫(yī)雜志》《中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)》《北京中醫(yī)藥》等國(guó)內(nèi)心血管病和中醫(yī)藥期刊以及會(huì)議論文集等雜志及未發(fā)表的臨床資料。檢索無(wú)發(fā)表語(yǔ)種限制，檢索年限均為建庫(kù)起至2017年1月31日。中文檢索詞：1#丹紅注射液or丹紅，2#經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療o(wú)r經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入or經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)or經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)or經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后or經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成型術(shù)or經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)or PCI or PCI術(shù) or PCI術(shù)后，3#隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)or隨機(jī)分配or隨機(jī)or雙盲法or單盲法，1# AND 2# AND 3#。英文檢索詞：1#‘Percutaneous Coronary Intervention or PCI，2# ‘Danhong injection or ‘Danhong or ‘DHI，3#‘randomized controlled trialor‘clinical trial，1# AND 2# AND3#且不同文獻(xiàn)檢索庫(kù)通過(guò)不同主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行綜合檢索。由2名評(píng)價(jià)者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納人試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，RevMan5.3軟件進(jìn)行資料分析，檢驗(yàn)異質(zhì)性，并根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工作手冊(cè)，制定丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)PICOS原則構(gòu)建納入標(biāo)準(zhǔn)，包括：1）研究對(duì)象（Participants），2）干預(yù)措施（Interventions），3）對(duì)照措施（Comparators），4）結(jié)局指標(biāo)（Outcomes），5）研究類型（Study type），具體內(nèi)容如下。

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論其是否采用盲法或進(jìn)行分配隱藏、與空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照；不受語(yǔ)種及發(fā)表時(shí)間限制；病例資料完整；試驗(yàn)前治療組和對(duì)照組的基線情況經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間有均衡性和可比性；包括研究目的、設(shè)計(jì)、具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；研究結(jié)果均可提供加權(quán)均數(shù)差及95%CI或可以換算成RR、OR值及95%CI的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；且有研究開(kāi)展和論文發(fā)表的年限；已發(fā)表于中文期刊，再發(fā)表于英文期刊者，取其中之一。

1.2.2 研究對(duì)象 納入對(duì)象為符合國(guó)際公認(rèn)的冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且擬行擇期PCI或PCI圍手術(shù)期患者?；颊叩姆N族、國(guó)籍、年齡、性別、發(fā)病時(shí)間及病例來(lái)源不受限制；干預(yù)失訪率≤20%。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：符合冠心病擇期PCI圍手術(shù)期治療指南的常規(guī)西醫(yī)治療，包括靜臥休息，吸氧，口服硝酸酯類、抗血小板治療、抗凝治療、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、鈣拮抗劑、洋地黃制劑、調(diào)脂類等藥物等及對(duì)癥支持治療。試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上靜脈滴注丹紅注射液。2組患者劑量和療程均不限。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 本研究參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]，評(píng)價(jià)條目共6條，包括隨機(jī)分配方法（Selection Bias）、分配方案隱藏（Selection Bias）、盲法的應(yīng)用（Performance Bias，Detection Bias）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（Attrition Bias）、有無(wú)選擇性報(bào)告研宄結(jié)果（Reporting Bias）和其他偏倚（Other Bias）來(lái)源等。針對(duì)每一個(gè)條目做出“高風(fēng)險(xiǎn)”（High）、“低風(fēng)險(xiǎn)”（Low）和“不清楚”（Unclear）的判斷。每篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)先由兩位評(píng)價(jià)員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)后交叉核對(duì)，若有分歧則由第3位評(píng)價(jià)員介入，達(dá)成共識(shí)后形成最終納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確者；急性心肌梗死，急診PCI，與PCI圍手術(shù)期無(wú)關(guān)者；病例資料不完整；干預(yù)失訪率≥20%?；蚝喜⒂袊?yán)重腦、肝、腎和內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者。2）治療期間使用其他中成藥者；對(duì)本藥過(guò)敏者；對(duì)照組為中藥相互對(duì)照者；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例集、不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述。3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)者：隨機(jī)方法或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)。4）試驗(yàn)組、對(duì)照組樣本例數(shù)均<30例者；無(wú)本研究關(guān)注指標(biāo)者；僅有摘要而沒(méi)有全文等數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤者；對(duì)重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：PCI圍手術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物（PCI術(shù)后24 h CK-MB及cTNI水平）、PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死發(fā)生率。次要結(jié)局指標(biāo)：1）炎性反應(yīng)指標(biāo)：PCI術(shù)后24 h Hs-CRP及IL-6水平；2）氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：PCI術(shù)后SOD、MDA水平；3）內(nèi)皮損傷指標(biāo)：PCI術(shù)后ET水平；4）PCI術(shù)后主要心血管事件。安全性檢測(cè)指標(biāo)：給藥后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.5 資料提取 由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，首先閱讀文章題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，然后對(duì)可能納入的研究仔細(xì)閱讀全文，并用事先設(shè)計(jì)的資料提取表格提取信息，內(nèi)容包括：1）發(fā)表年份、作者、基線情況等基本信息、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等；2）試驗(yàn)研究方法學(xué)質(zhì)量的指標(biāo)：隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、失訪情況等。對(duì)同一試驗(yàn)發(fā)表的不同報(bào)道，根據(jù)研究?jī)?nèi)容納入所需的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)，僅保留樣本量最大和信息最全面的一篇；對(duì)已發(fā)表于中文期刊，再發(fā)表于英文期刊者，取其中之一。對(duì)有疑問(wèn)及有分歧的，通過(guò)請(qǐng)教相關(guān)專家，討論決定是否納入。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。首先通過(guò)卡方檢驗(yàn)對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%說(shuō)明同類研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行處理。若I2>50%表示同類研究間有異質(zhì)性，I2>75%表示具有高度的異質(zhì)性，需對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，若無(wú)臨床異質(zhì)性即采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若有臨床異質(zhì)性則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析。如亞組只有一項(xiàng)研究，仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量，必要時(shí)采用敏感性分析來(lái)分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過(guò)大則放棄Meta分析，改為描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）值作為分析統(tǒng)計(jì)量，對(duì)連續(xù)性資料，若使用測(cè)量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析；若對(duì)相同變量使用不同測(cè)量工具、則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%CI。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。同時(shí)采用漏斗圖對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行分析，以單項(xiàng)研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集的臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索流程圖（如圖1）描述了搜索過(guò)程和研究選擇。共檢出文獻(xiàn)315篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個(gè)案、綜述等非臨床觀察文獻(xiàn)285篇，通過(guò)閱讀全文排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及重復(fù)文獻(xiàn)篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)19篇，其中研究對(duì)象不符（診斷標(biāo)準(zhǔn)不符或T組、C組樣本量均小于30）（n=9）；干預(yù)措施不符（n=2）；研究類型不符（n=2）；研究結(jié)局指標(biāo)不符（n=4）數(shù)據(jù)重復(fù)或雷同文獻(xiàn)（n=2），最終納入11篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)[13-23]。

2.2 納入研究表 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的11篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)956例患者，單純常規(guī)西醫(yī)治療組471例，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組485例。其中，納入的11篇研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；均對(duì)治療組和對(duì)照組的基線情況進(jìn)行了比較（包括年齡、性別、一般狀況、病程等）；11組試驗(yàn)[13-23]均選用了丹紅注射液聯(lián)用常規(guī)西藥與單用常規(guī)西藥比較，療程5 d至4周等。1項(xiàng)研究[21]報(bào)道了PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)病率情況；4項(xiàng)研究[18-21]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h CK-MB水平的變化；2項(xiàng)研究[19，21]描述了PCI術(shù)后24 h cTNI水平的變化；7項(xiàng)研究[13-14，16-20]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平的變化；3項(xiàng)研究[14，18，20]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h IL-6水平的變化；2組試驗(yàn)[15，18]描述了PCI圍手術(shù)期SOD水平及MDA水平的變化；三項(xiàng)研究[17，22-23]描述了PCI術(shù)后ET水平的變化，試驗(yàn)[17-18]對(duì)PCI術(shù)后心血管事件（MACE事件）進(jìn)行了隨訪；兩項(xiàng)研究[19，23]報(bào)道了治療過(guò)程中2組患者的安全性檢測(cè)。見(jiàn)圖2。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的11個(gè)試驗(yàn)中，4個(gè)試驗(yàn)[18，20-23]報(bào)道了隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法：包括隨機(jī)數(shù)字表法及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法，其余雖提及“隨機(jī)”，但僅寫(xiě)了“隨機(jī)分組”或“隨機(jī)分配”或“隨機(jī)分為”，沒(méi)有說(shuō)明隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法，所有試驗(yàn)未說(shuō)明是否進(jìn)行隱蔽分組；均未進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)；所有試驗(yàn)研究對(duì)象未有脫落的報(bào)告。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)圖3～圖5。

3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

3.1 丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期心肌損傷作用

3.1.1 中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)PCI圍手術(shù)期心肌損傷發(fā)生率的作用 僅有一項(xiàng)研究[21]報(bào)道了PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)病率情況，其中試驗(yàn)組圍手術(shù)期心肌損傷發(fā)生率5（13.9%）低于對(duì)照組13（38.2%）；圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率試驗(yàn)組2（5.6%）低于對(duì)照組5（14.7%），提示丹紅注射液可能在減少PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率方面具有一定作用，即丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期具有一定的心肌保護(hù)作用。

3.1.2 丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI圍手術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物的影響

3.1.2.1 丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后CK-MB的影響 CK-MB水平在心肌壞死16～24 h達(dá)到峰值，因此選擇PCI術(shù)后24 h CK-MB檢測(cè)值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究[18-21]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h CK-MB檢測(cè)值的情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，選用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，MD95%置信區(qū)間（CI）為-6.46[-8.57，-4.34]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=5.99，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后CK-MB水平，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護(hù)作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用。

3.1.2.2 丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后cTNI的影響 cTNI水平在心肌壞死11～24 h達(dá)到峰值，因此選擇PCI術(shù)后24 h cTNI檢測(cè)值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究[19，21]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h cTNI檢測(cè)值的情況，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，t=4.35，df=1（P=0.04），I2=77%>50%，可以認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少2個(gè)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析?？紤]納入的研究對(duì)效應(yīng)指標(biāo)cTNI的檢測(cè)方法不同、單位不統(tǒng)一等問(wèn)題，選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD95%置信區(qū)間（CI）為-0.36[-0.68，-0.03]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=2.16，P=0.03，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（詳見(jiàn)圖7），說(shuō)明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后圍手術(shù)期cTNI水平，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護(hù)作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用。

3.1.3 丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響

3.1.3.1 PCI術(shù)后24 h的hs-CRP水平 炎性反應(yīng)是PMI發(fā)生機(jī)制的學(xué)說(shuō)之一。有報(bào)道顯示，PCI術(shù)后炎性反應(yīng)因子hs-CRP水平較術(shù)前可出現(xiàn)顯著性升高[24-25]，因此選擇PCI術(shù)后24 h hs-CRP檢測(cè)值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究[13-14，16-20]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h hs-CRP檢測(cè)值的情況，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.00001，I2=96%>50%，可以認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少2個(gè)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析?？紤]納入的研究對(duì)效應(yīng)指標(biāo)hs-CRP的檢測(cè)方法不同、單位不統(tǒng)一等問(wèn)題，選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD95%置信區(qū)間（CI）為-0.53[-0.70，-0.35]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=6.02，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（詳見(jiàn)圖8），說(shuō)明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后hs-CRP水平，即丹紅注射液對(duì)PMI的干預(yù)機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)而具有一定心肌保護(hù)作用，結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平的潛在發(fā)表偏倚分析：以丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平影響的結(jié)果做漏斗圖分析，漏斗圖對(duì)稱性差（詳見(jiàn)圖9），提示納入研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，可以發(fā)現(xiàn)丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究以陽(yáng)性結(jié)果為主，發(fā)表偏倚發(fā)生的原因可能與陽(yáng)性研究結(jié)果較陰性研究結(jié)果或無(wú)效研究結(jié)果更容易發(fā)表有關(guān)。

3.1.3.2 PCI術(shù)后24 h的IL-6水平 炎性反應(yīng)是PMI發(fā)生機(jī)制的學(xué)說(shuō)之一。有報(bào)道顯示，PCI術(shù)后炎性反應(yīng)因子IL-6水平較術(shù)前可出現(xiàn)顯著性升高[24-25]，因此選擇PCI術(shù)后24 h IL-6檢測(cè)值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究[14，18，20]報(bào)告了PCI術(shù)后24 h IL-6檢測(cè)值的情況，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.43，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析?？紤]納入的研究對(duì)效應(yīng)指標(biāo)IL-6的檢測(cè)方法不同、單位不統(tǒng)一等問(wèn)題，選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD95%置信區(qū)間（CI）為-0.66[-0.92，-0.40]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=5.02，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（詳見(jiàn)圖10），說(shuō)明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后IL-6水平，即丹紅注射液對(duì)PMI的干預(yù)機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)而具有一定心肌保護(hù)作用，結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

3.1.4 丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI術(shù)后氧化應(yīng)激指標(biāo)（SOD、MDA）的影響 SOD的活力被用來(lái)反映體內(nèi)活性氧對(duì)機(jī)體的氧化損傷程度，MDA則是用來(lái)反映脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的程度，氧化應(yīng)激相關(guān)研究中常常聯(lián)合檢測(cè)這2個(gè)指標(biāo)。2組試驗(yàn)[15，18]描述了在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹紅注射液可升高PCI圍手術(shù)期患者SOD水平，同時(shí)降低MDA水平，而對(duì)照組呈相反變化，提示丹紅注射液可以改善PCI圍手術(shù)期患者抗氧化應(yīng)激能力，減輕氧化應(yīng)激的損傷，即丹紅注射液可能具有一定心肌保護(hù)作用，且對(duì)PMI的干預(yù)機(jī)制可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

3.2 丹紅注射液對(duì)擇期PCI圍手術(shù)期心肌細(xì)胞內(nèi)皮功能指標(biāo)（ET）的影響 血管內(nèi)皮是血管損傷和粥樣硬化危險(xiǎn)因素最直接的靶點(diǎn)，PCI操作過(guò)程中球囊及支架可對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生一定的損傷，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮因子如血漿內(nèi)皮素（ET）的釋放改變，引發(fā)冠狀動(dòng)脈和外周血管的異常舒縮反應(yīng)，增加單核細(xì)胞和血小板粘附和聚集，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，造成病理?yè)p害，引起內(nèi)皮功能改變，嚴(yán)重時(shí)就會(huì)引起內(nèi)皮功能損傷，甚至導(dǎo)致術(shù)后早期支架內(nèi)血栓形成。三項(xiàng)研究[17，22-23]發(fā)現(xiàn)2組PCI術(shù)后第2天ET數(shù)值較術(shù)前上升，可能與內(nèi)膜的損傷有關(guān)，但與常規(guī)治療組比，加用丹紅注射液治療后的PCI術(shù)后血漿Et值更低，提示丹紅注射液可以減輕PCI圍手術(shù)期患者的內(nèi)皮損傷，推測(cè)加用丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期具有改善內(nèi)皮功能的作用。

3.3 丹紅注射液對(duì)擇期PCI術(shù)后心血管事件的影響 試驗(yàn)[17]對(duì)PCI術(shù)后心血管事件（MACE事件）進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組4周內(nèi)有7例發(fā)生心臟事件（心絞痛4例，心肌梗死1例，次心肌梗死1例，心力衰竭所致死亡1例），事件發(fā)生率15.2%（7/46），治療組有3例出現(xiàn)心絞痛，事件發(fā)生率6.7%（3/45），丹紅注射液治療組MACE事件發(fā)生率低于對(duì)照組。試驗(yàn)[18]隨訪PCI術(shù)后3個(gè)月的MACE事件發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液組患者再發(fā)心絞痛低于對(duì)照組，2組患者均無(wú)心力衰竭、再次血運(yùn)重建、心肌梗死及心源性死亡發(fā)生。提示丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期可降低擇期PCI患者的心血管事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后，這可能與減輕PCI圍術(shù)期心肌損傷有關(guān)。

3.4 安全性分析 兩項(xiàng)研究[19，23]報(bào)道了治療過(guò)程中，對(duì)治療組與對(duì)照組患者的安全性檢測(cè)（包括血、尿、類常規(guī)、凝血等檢查），均未發(fā)現(xiàn)檢測(cè)指標(biāo)異常。在臨床觀察中，包括患者靜滴丹紅注射液后是否出現(xiàn)頭暈、頭痛、發(fā)熱、皮瘆、出血等不良反應(yīng)，除試驗(yàn)[13]報(bào)道對(duì)照組有例患者出現(xiàn)輕度消化道出血，給予質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療后癥狀痊愈。余試驗(yàn)均未報(bào)道其他不良反應(yīng)的發(fā)生，說(shuō)明該藥安全可靠。

4 討論

本研究對(duì)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期能夠減少PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率，降低PCI術(shù)后24 h心肌標(biāo)志物CK-MB及cTNI水平，降低PCI術(shù)后炎性反應(yīng)指標(biāo)hs-CRP及IL-6水平，升高PCI圍手術(shù)期患者氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD水平、同時(shí)降低MDA水平，降低PCI圍手術(shù)期患者的內(nèi)皮損傷指標(biāo)ET水平，減少PCI術(shù)后MACE事件的發(fā)生率。即丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PCI圍手術(shù)期患者，能夠改善心肌壞死程度，抑制炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激的損傷，減輕內(nèi)皮功能損傷等作用，具有一定心肌保護(hù)作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的可信度取決于納入臨床試驗(yàn)的研究方法學(xué)、臨床方法學(xué)兩方面的質(zhì)量，現(xiàn)就本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限總結(jié)如下：1）研究方法學(xué)方面：根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入Meta分析的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中11篇文獻(xiàn)屬于“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”。納入研究均有描述采用隨機(jī)分組，但僅有4篇試驗(yàn)[18，20-21，23]報(bào)道了隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法，其余雖提及“隨機(jī)”，但僅寫(xiě)了“隨機(jī)分組”或“隨機(jī)分配”或“隨機(jī)分為”。所有試驗(yàn)均未說(shuō)明是否進(jìn)行隱蔽分組；均未進(jìn)行盲法描述；所有試驗(yàn)研究對(duì)象未有脫落的報(bào)告。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性，建議在以后的臨床試驗(yàn)中重視RCT實(shí)施與描述的規(guī)范性。2）臨床方法學(xué)方面：首先，由于丹紅注射液治療的劑量、應(yīng)用療程不同，產(chǎn)生一定異質(zhì)性，且部分指標(biāo)的Meta分析倒漏斗圖結(jié)果顯示左右不對(duì)稱，考慮與存在發(fā)表偏倚及方法學(xué)質(zhì)量存在缺陷有關(guān)，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未被發(fā)表。按照循證醫(yī)學(xué)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上影響了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的Meta分析強(qiáng)度和研究結(jié)論的外推性。其次，在安全性方面，僅有2組試驗(yàn)描述了安全性檢測(cè)情況，余試驗(yàn)在使用丹紅注射液后均未詳細(xì)報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生情況及應(yīng)急解決方法。再次，僅有兩項(xiàng)研究報(bào)道了PCI術(shù)后MACE事件發(fā)生情況，建議在以后的臨床研究中將隨訪及隨訪結(jié)果的記錄做到規(guī)范化，心血管疾病的隨訪應(yīng)區(qū)分“不良反應(yīng)”“并發(fā)癥”“MACE事件”等概念的不同。且臨床病例比較復(fù)雜，在統(tǒng)計(jì)臨床研究結(jié)果之前，應(yīng)明確指出各結(jié)局指標(biāo)的定義及重要結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法與時(shí)機(jī)，如“PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死”的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，“MACE事件”具體定義，PCI圍手術(shù)期重要指標(biāo)監(jiān)測(cè)的具體時(shí)間也很重要等。綜合本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)過(guò)程可知，中醫(yī)藥干預(yù)圍手術(shù)期心肌保護(hù)方面的研究較少，對(duì)PMI發(fā)生率報(bào)道較少，也提示當(dāng)前臨床工作者對(duì)PMI重視程度不夠，未能對(duì)冠心病擇期PCI患者的圍手術(shù)期進(jìn)行PMI相關(guān)心肌標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)與分析。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)最終得出丹紅注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)擇期PCI圍手術(shù)期患者是有益的，但由于納入文獻(xiàn)存在一定的缺陷，因此應(yīng)謹(jǐn)慎看待得出的結(jié)論。建議以后做臨床對(duì)照研究時(shí)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生及隨機(jī)方案的隱藏，盡可能地應(yīng)用盲法與安慰劑對(duì)照，與西藥的對(duì)照應(yīng)采用國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，并詳細(xì)報(bào)告試驗(yàn)中病例的退出、脫落情況。由于擇期PCI術(shù)后并發(fā)癥較為廣泛且極其危重，應(yīng)加強(qiáng)隨訪報(bào)告長(zhǎng)期觀察的重要臨床結(jié)局，并應(yīng)該重視擇期PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率，并將相關(guān)心肌損傷標(biāo)志物進(jìn)行定時(shí)監(jiān)測(cè)。由于以上研究方法學(xué)及臨床方法學(xué)方面的原因，現(xiàn)有的證據(jù)尚不能對(duì)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的心肌保護(hù)得出絕對(duì)肯定的結(jié)論。建議今后此方面研究，應(yīng)按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)[42]進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，有利于丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的臨床推廣。綜上所述，丹紅注射液防治PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用，丹紅注射液干預(yù)對(duì)PCI圍手術(shù)期的心肌保護(hù)作用仍需深入研究。

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