劉丹，陳劍

青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264000

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在2004年全部死因中，按病種分類，肺癌居第8位，并預(yù)計(jì)在2030年上升至第6位，位居各種癌癥之首[1]。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），后者占85%。目前NSCLC的主要治療方法有手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療等。近年來(lái)分子靶向治療成為研究的熱點(diǎn)，其中抗血管生成治療是一個(gè)重要的組成部分[2]，關(guān)于此領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)很多，但仍存在未解決的問(wèn)題，如靶向治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，抗血管生成治療與放療、化療聯(lián)合的方式等。本文主要針對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）治療NSCLC的作用機(jī)制、臨床效果、療效評(píng)價(jià)等作一綜述。

1 恩度的作用機(jī)制

研究證明，腫瘤血管不同于正常血管，其特點(diǎn)[3-4]：①腫瘤血管表現(xiàn)為高度無(wú)序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不均、分支過(guò)多等，這種分布狀態(tài)可導(dǎo)致血流紊亂、缺氧及酸性物質(zhì)堆積區(qū)形成；②管壁細(xì)胞間隙增寬，內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為形態(tài)異常、重疊生長(zhǎng)、突入管腔等，這些改變導(dǎo)致腫瘤血管泄漏增加，間隙壓力增大；③血管通透性增加以及較差的淋巴回流導(dǎo)致腫瘤組織間流體靜力壓升高，進(jìn)一步損害腫瘤的血流灌注。這些特點(diǎn)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部血流灌注較差，形成乏氧環(huán)境，降低了放療和化療的敏感性。1997年，O’Reilly等[5]首次從小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤中分離出一種能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制因子——內(nèi)皮抑素。該因子是膠原ⅩⅧC末端水解片段，在小鼠中對(duì)腫瘤誘導(dǎo)的血管生成具有幾乎完全的抑制作用，顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性。中國(guó)學(xué)者后續(xù)也進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，再次證明了內(nèi)皮抑素的抗腫瘤作用[6-8]。

基礎(chǔ)研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素具有使腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能正?；淖饔肹9]，主要體現(xiàn)在：①殺滅分化不成熟的新生血管，保留分化成熟的血管；②阻止血管的滲出，減輕腫瘤水腫，降低組織間隙壓力，腫瘤組織間隙壓力的下降以及跨血管壓力梯度的出現(xiàn)表明腫瘤血管功能趨于正?；?。因此，內(nèi)皮抑素可以改善腫瘤的乏氧狀態(tài)，提高放療和化療的敏感性。

恩度作為一種人工修飾的血管內(nèi)皮抑制劑，于1999年由中國(guó)學(xué)者通過(guò)大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)提取。結(jié)構(gòu)上，在內(nèi)皮素母體N端添加了9個(gè)氨基酸序列，解決了復(fù)性困難的生物學(xué)難題，明顯延長(zhǎng)了半衰期，提高了生物活性和穩(wěn)定性[10]，更有利于發(fā)揮抗血管生成作用。經(jīng)過(guò)Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）的嚴(yán)格評(píng)審，恩度已于2005年上市。無(wú)論是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）單抗，還是血管內(nèi)皮抑素，對(duì)已經(jīng)形成的血管作用均較差，它們作用的靶點(diǎn)是腫瘤新生血管，而非腫瘤細(xì)胞本身，但抗腫瘤新生血管抑制劑單藥的療效往往較低，有效率僅為3%左右[11]。因此，若想使抗腫瘤新生血管治療取得良好療效，其前提是必須經(jīng)過(guò)有效的化療使腫瘤負(fù)荷和活性下降，并在此基礎(chǔ)上加用抗血管治療，阻斷腫瘤新生血管生長(zhǎng)，切斷腫瘤的生長(zhǎng)途徑，同時(shí)協(xié)同加強(qiáng)化療療效，延長(zhǎng)作用時(shí)間。恩度于2006年收錄于《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》，聯(lián)合化療藥物已廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療，并取得了理想的成果。

2 恩度治療的臨床應(yīng)用

NSCLC主要分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞肺癌，美國(guó)肺癌組織病學(xué)類型流行病學(xué)特點(diǎn)顯示，肺腺癌的發(fā)病率為40%，肺鱗癌為25%，大細(xì)胞肺癌為9%，小細(xì)胞肺癌為24%[12]。屈磊等[13]選擇73例老年晚期肺腺癌患者，隨機(jī)分為培美曲塞單藥治療組和培美曲塞聯(lián)合恩度治療組，經(jīng)過(guò)2個(gè)周期化療后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合恩度治療組患者的總有效率高于培美曲塞單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（48.7%vs25.0%，P﹤0.05），而兩組患者的不良反應(yīng)程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。邢鐠元等[14]回顧性分析接受恩度聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療的15例晚期肺鱗癌患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14例患者可進(jìn)行療效評(píng)估，客觀緩解率為35.7%，疾病控制率為85.7%；全組患者治療耐受良好，3級(jí)不良反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少（2/15，13.3%）和嘔吐（1/15，6.7%），其余不良反應(yīng)均為1級(jí)或2級(jí)。可以看出，無(wú)論是肺腺癌還是肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療都可以取得較好的客觀療效，且安全性良好。

肺癌的分期對(duì)于患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量至關(guān)重要，但65%～70%的患者確診時(shí)已處于晚期階段，失去了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)[15]。因此，藥物治療已成為肺癌患者的主要治療手段，尤其對(duì)于伴發(fā)胸腔積液的患者具有重要意義[16-20]。恩度作為新型抗血管生成藥物，能有效抑制中晚期肺癌患者的腫瘤生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。恩度在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮著不可忽視的作用。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，恩度聯(lián)合化療可明顯提高晚期肺癌患者的總有效率[21-22]。

在恩度廣泛進(jìn)入臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，在取得大量陽(yáng)性結(jié)果的同時(shí)，也有極少部分學(xué)者得出了陰性結(jié)果。陳洪興和龐子娟[23]的臨床試驗(yàn)研究得出結(jié)論，恩度聯(lián)合化療組與單純化療組患者的疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。盡管如此，從他們的臨床試驗(yàn)中，仍然可以看出恩度聯(lián)合化療組的疾病控制率大于單純化療組，由此可見(jiàn)，對(duì)于單個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，聯(lián)合恩度治療獲益的可能性更大。

針對(duì)NSCLC的化療，目前臨床上存在著多種方案，如吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案、紫杉醇聯(lián)合卡鉑（TC）方案、含培美曲塞方案等。為進(jìn)一步明確恩度聯(lián)合不同化療方案以及在晚期NSCLC治療不同階段（一線、二線、三線及以上）的臨床效果，很多學(xué)者亦進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合不同化療方案及在肺癌的各個(gè)階段均可明顯提高客觀緩解率[24-26]。

3 恩度治療的療效評(píng)價(jià)

關(guān)于恩度治療的療效評(píng)價(jià)，在以往的臨床試驗(yàn)中，大多采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[27-31]。但由于抗血管生成類藥物的靶點(diǎn)為腫瘤血管，作用是抑制腫瘤生長(zhǎng)，而非迅速縮小瘤體，在以往的以腫瘤體積變化為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)體系中，恩度的療效常常被低估。已有研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者的外周血中可以檢查到活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞，其在腫瘤進(jìn)展時(shí)持續(xù)上升，而在抗癌治療有效時(shí)呈下降趨勢(shì)[32]。

循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞（circulating endothelial cell，CEC）是外周血中可檢測(cè)到的血管內(nèi)皮細(xì)胞的總稱，其數(shù)量在腫瘤、炎癥等疾病狀態(tài)時(shí)明顯增加[33-37]。成熟的CEC經(jīng)血管生成因子激活后，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨疌EC（activated CEC，aCEC），隨血液循環(huán)遷移至腫瘤處參與形成新生血管。aCEC升高可直接反映促血管與抗血管生成因子的平衡，檢測(cè)外周血aCEC的水平有助于預(yù)測(cè)抗血管生成的療效[38]。有研究表明，利用流式細(xì)胞術(shù)以外周血CD146+CD105+CD45-作為界定標(biāo)志，與對(duì)照組比較，化療聯(lián)合恩度治療組隨著腫瘤細(xì)胞縮小，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，aCEC的數(shù)量先升后降，最終保持在較低水平[39]。

目前認(rèn)為aCEC可能呈現(xiàn)“先升后降”的變化趨勢(shì)，原因是恩度等內(nèi)皮抑素類藥物使腫瘤血管底膜降解減少，局部組織間質(zhì)液壓降低，引起血管收縮，造成內(nèi)皮細(xì)胞脫落，致使血液循環(huán)中aCEC數(shù)量升高，這個(gè)過(guò)程也被稱為“血管正?；保ǔ１徽J(rèn)為出現(xiàn)于抗血管生成治療后的1～2周[40]。隨后由藥物引起的aCEC凋亡及腫瘤新生血管能力減弱又造成aCEC的數(shù)量減少，形成“血管缺乏化”[41]。研究表明，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)恩度治療有效者的aCEC表現(xiàn)應(yīng)為反復(fù)波動(dòng)，逐漸下降并最終穩(wěn)定[39]。

4 小結(jié)

綜上所述，恩度作為新型靶向藥物，在NSCLC的治療中發(fā)揮著極其重要的作用，不僅可以抑制腫瘤血管的生成，還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從多方面抑制腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)而提高治療的總有效率。但恩度在抗腫瘤的同時(shí)也表現(xiàn)出了不良反應(yīng)，目前心臟不良反應(yīng)是影響恩度臨床應(yīng)用的主要阻力[42-46]，提醒臨床醫(yī)師需要特別注意。雖然恩度治療肺癌的療效已明確，但仍有一些問(wèn)題亟須解決：①恩度最佳的使用方法；②基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素具有使腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能正?；淖饔?，但是如何提供一個(gè)客觀的指標(biāo)提示“血管正?；边^(guò)程，并在此期進(jìn)行放化療，從而提高恩度的療效是值得關(guān)注的問(wèn)題；③對(duì)于臨床分期不同的肺癌，恩度的治療量是否相同有待進(jìn)一步研究。相信不遠(yuǎn)的將來(lái)，臨床醫(yī)師一定可以克服各種問(wèn)題，使得恩度獲得更廣泛的應(yīng)用，造福于更多的腫瘤患者。

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