任貴生 綜述 黃湘華 審校

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造血干細(xì)胞移植相關(guān)腎臟損害

任貴生 綜述 黃湘華 審校

造血干細(xì)胞移植已廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療，與其相關(guān)的腎臟損害并不罕見，并嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。預(yù)處理時大劑量化療和(或)放療可引起一系列病理生理改變，加上移植過程中應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑、腎毒性藥物和感染、移植物抗宿主病等多種因素的影響，造血干細(xì)胞移植后可以出現(xiàn)急性腎損傷、慢性腎臟病和移植相關(guān)的血栓性微血管病等，引起蛋白尿、高血壓或腎功能減退，嚴(yán)重時需要腎臟替代治療或腎移植。本文將對造血干細(xì)胞移植腎臟損害的臨床特點及病理特征進行綜述，以幫助更好地認(rèn)識和處理這一并發(fā)癥。

造血干細(xì)胞移植 腎臟損傷

造血干細(xì)胞移植(HSCT)已廣泛用于血液惡性腫瘤、自身免疫性疾病和部分實體腫瘤等疾病的治療。隨著移植技術(shù)和支持治療的進步，患者接受HSCT的預(yù)后大大改善，但移植后的腎臟損害依然常見，并且是患者死亡的重要原因[1]。HSCT的預(yù)處理需要大劑量化療和(或)全身放療，移植過程中可能會使用腎毒性藥物，此外還可能發(fā)生感染、肝小靜脈閉塞癥(HVOD)、移植相關(guān)的血栓性微血管病(TA-TMA)和移植物抗宿主病(GVHD)，這些因素均可能導(dǎo)致腎臟損害(圖1)[2]。本文將對目前HSCT腎臟損害的研究進展進行綜述，以幫助更好地認(rèn)識和處理這一常見的并發(fā)癥，并改善患者的預(yù)后。

圖1 HSCT腎臟損害的病理生理[2]HSCT：造血干細(xì)胞移植；GVHD：移植物抗宿主病

HSCT腎臟損害的臨床特點

預(yù)處理的直接損害HSCT中使用大劑量化療和(或)放療進行預(yù)處理可以直接損傷組織細(xì)胞，造成器官功能不全。大劑量的放、化療可導(dǎo)致腫瘤溶解綜合征，腫瘤細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)大量釋放并阻塞腎小管，進而造成急性腎損傷(AKI)，所以預(yù)處理時應(yīng)充分水化、堿化。此外，預(yù)處理還可以引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和星形細(xì)胞的活化，導(dǎo)致HVOD，造成急性門靜脈高壓，使腎臟灌注下降并損傷腎小管[3]。適當(dāng)使用肝素可預(yù)防HVOD的發(fā)生，而重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑對HVOD具有部分療效。需要注意的是，腫瘤溶解綜合征和HVOD造成的AKI往往發(fā)生在移植后數(shù)天至數(shù)周，而放療造成的AKI可在移植后4～12個月才發(fā)生，這有助于臨床進行鑒別[4]。預(yù)處理可摧毀患者本身的免疫系統(tǒng)，形成較長的粒缺期。在新的免疫系統(tǒng)重建之前，患者易發(fā)生感染，感染本身及腎毒性抗生素的應(yīng)用均可導(dǎo)致AKI。

AKI可造成患者水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂，還可引起慢性腎臟病(CKD)，導(dǎo)致腎性高血壓、蛋白尿等，影響HSCT患者的生存。一項Meta分析表明，AKI 3期是影響HSCT后死亡率的獨立危險因素[5]。HSCT后AKI的發(fā)生率與移植方式和預(yù)處理的強度有關(guān)。在自體HSCT中，AKI的發(fā)生率為20%～25%，而在清髓性的異基因HSCT中，其發(fā)生率則可能高達75%[6-7]。除了病因治療外，針對AKI的支持治療非常重要。對于嚴(yán)重的AKI患者必要時應(yīng)行透析，透析的方式取決于患者的血流動力學(xué)狀態(tài)、容量超負(fù)荷程度和血壓等。不同方式的腎臟替代治療很難比較優(yōu)劣，但均應(yīng)盡早開始，從而更好地改善患者的預(yù)后。

大約15%～20%的HSCT受者會發(fā)生CKD，表現(xiàn)為腎小球濾過率(GFR)的下降，常常伴隨著貧血和高血壓[6,8]。Ellis等[8]的研究表明，HSCT 2年后，患者的eGFR平均下降24 ml/(min·1.73m2)。Cohen等[9]對1 341例患者進行了長期隨訪，一共有19例進入終末期腎病(ESRD)，其中有13例需要長期透析。HSCT后的CKD是多種因素共同作用的結(jié)果，大部分患者并不能找到明確的原因。為了減少HSCT后CKD的發(fā)生，在移植前應(yīng)對患者腎功能進行評估，在移植后應(yīng)注意保護腎臟，如保持患者的容量和血流動力學(xué)穩(wěn)定、減少腎毒性藥物的使用、密切監(jiān)測鈣調(diào)蛋白抑制劑濃度等。在接受HSCT后，如患者出現(xiàn)高血壓，除了注意合理的飲食和生活方式，可選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)作為首選的治療藥物[10]，條件允許時建議進行24h動態(tài)血壓監(jiān)測。進入ESRD的患者可考慮接受腎移植。無論是兒童還是成人，均有成功進行腎移植的報道。如腎臟和造血干細(xì)胞來源于同一供者，受者在術(shù)后可能可以減用免疫抑制劑，甚至于停用。這是由于HSCT可誘導(dǎo)受者形成“全嵌合”，使移植腎形成免疫耐受[11]。

移植物抗宿主病異基因HSCT后，移植物中的免疫活性細(xì)胞可攻擊基因背景不同的、免疫抑制的受者組織，產(chǎn)生GVHD。根據(jù)發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)的不同，GVHD可分為急性、慢性和遷延性。急性GVHD可以導(dǎo)致炎癥因子的釋放、抗原遞呈細(xì)胞的激活、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的出現(xiàn)，造成包括腎臟在內(nèi)的多個器官的損傷[12]，因此積極防治急性GVHD對于保護腎臟非常重要。慢性或者遷延性的GVHD可導(dǎo)致腎病綜合征，往往在免疫抑制劑減量之后發(fā)生，也有很少的患者在沒有GVHD的情況下出現(xiàn)腎病綜合征[13]。HSCT后腎病綜合征發(fā)生率很低。北京大學(xué)人民醫(yī)院對1 405例移植后生存期>100d的患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)中國人群移植后腎病綜合征的發(fā)生率約0.6%，低于美國的報道[14]，發(fā)病的中位時間是移植后488d。白蛋白尿是腎臟內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志，大量白蛋白尿有作為腎臟GVHD標(biāo)志的潛力，因此對于有大量白蛋白尿的患者，即使腎外缺少GVHD的證據(jù)，在移植后80～100d繼續(xù)使用免疫抑制劑可能是有益的。在一些病例中，干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體的水平升高，表明同時存在著細(xì)胞因子和抗體介導(dǎo)的損傷[15-16]?？傮w上看，由于激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑可以有效地控制GVHD，因此HSCT后的腎病綜合征絕大部分對免疫抑制治療反應(yīng)良好。

移植相關(guān)的血栓性微血管病TA-TMA是HSCT后的嚴(yán)重并發(fā)癥，常常發(fā)生在移植后100天內(nèi)。TMA是一組急性臨床病理綜合征，臨床表現(xiàn)包括微血管病性溶血性貧血、乳酸脫氫酶水平升高、腎功能下降和神經(jīng)系統(tǒng)受累等。George等[17]報道異基因HSCT后TA-TMA的發(fā)生率約8.2%，75%的患者在診斷后3個月內(nèi)死亡。發(fā)生TA-TMA的危險因素包括全身放療、鈣調(diào)蛋白抑制劑的應(yīng)用、重度急性GVHD和感染等[18]。內(nèi)皮損傷可以激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成和纖維蛋白沉積，在TA-TMA的發(fā)生中起到觸發(fā)作用。有一種假說認(rèn)為血管內(nèi)皮是GVHD的靶目標(biāo)，而TA-TMA則是急性內(nèi)皮GVHD的一種表現(xiàn)[19]。在發(fā)生TA-TMA的患者中，內(nèi)皮損傷、凝血活化標(biāo)志和可溶性黏附分子的表達均上升[20]。有研究探索了凝血級聯(lián)反應(yīng)和補體系統(tǒng)的異常與TA-TMA的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在發(fā)生TA-TMA的患者存在著編碼補體H因子基因的缺失和抗補體H因子的抗體[21]，說明補體旁路途徑的異?；罨部赡苁荰A-TMA的發(fā)病機制之一。

由于HSCT后很多因素可以導(dǎo)致TA-TMA的臨床表現(xiàn)，因此目前并沒有形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血液和骨髓移植臨床試驗網(wǎng)絡(luò)(Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network，BMT-CTN)毒性委員會提出了TA-TMA診斷的專家共識，即外周血涂片紅細(xì)胞碎片≥2個/高倍視野，伴乳酸脫氫酶水平的上升、血清肌酐的明顯升高或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，同時直接和間接Coombs試驗均陰性[22]。由于移植后早期多種原因可導(dǎo)致血小板減少，因此該共識并未將血小板的減少納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，Changsirikulchai等[23]的研究表明，部分患者即使血清肌酐無明顯升高，腎臟也可見TMA的組織學(xué)證據(jù)[23]。因此，為了避免漏診，對達不到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者有必要行腎活檢明確診斷。

目前尚缺乏針對TA-TMA的特異性治療。一般認(rèn)為在診斷明確后應(yīng)立即停用鈣調(diào)蛋白抑制劑，使用激素或嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD。與其他情況導(dǎo)致的TMA不同的是，由于TA-TMA患者血漿中并沒有抗血管性血友病(ADAMTS13)抗體，因此血漿置換對其療效較差，文獻報道的反應(yīng)率不足50%[22]。有研究對5例血漿置換和激素治療無效的TA-TMA患者使用利妥昔單抗進行治療，有4例獲得緩解[24]。由于補體經(jīng)典途徑和旁路途徑的異?；罨赥A-TMA的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用，因此C5單抗具有很大的應(yīng)用潛力。Jodele等[25]使用C5單抗對6例兒童患者進行治療，并根據(jù)總補體活性調(diào)節(jié)劑量，4例獲得緩解，2例未達到有效的血藥濃度，最終死亡。

病毒感染相關(guān)腎損害BK病毒感染與TA-TMA有關(guān)[26]，同時還可導(dǎo)致出血性膀胱炎。對于BK病毒相關(guān)腎病，血中的病毒滴度比尿中的更有預(yù)測價值。研究表明，在兒童患者中，如HSCT后1年內(nèi)血BK病毒的峰值拷貝數(shù)≥104/ml，則70%的患者最終進入ESRD[26]。對于BK病毒感染的患者，在應(yīng)用西多福韋等抗病毒藥物之前，如病情允許應(yīng)減用免疫抑制劑，同時行腎活檢明確BK病毒相關(guān)腎病的診斷。腺病毒感染同樣是HSCT后患者腎功能減退的重要原因，在臨床上也需加以重視。

HSCT腎臟損害的病理特征

腎小球HSCT后出現(xiàn)腎臟損害的患者絕大部分未接受腎活檢，因此明確腎臟的病理改變存在一定困難。HSCT中各種有害因素對腎小球、小管間質(zhì)和腎血管均可以造成損傷。其中，腎小球損傷主要表現(xiàn)為膜性腎病和微小病變腎病，分別占約58%和12%[27]?；颊邔γ庖咭种苿┓磻?yīng)良好，大部分可獲得完全緩解[28]。黃湘華等[29]認(rèn)為，HSCT后發(fā)生的膜性腎病是慢性GVHD的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)病機制可能與移植入的免疫細(xì)胞產(chǎn)生了抗宿主足細(xì)胞的抗體有關(guān)，且抗體的類型不同于特發(fā)型膜性腎病的抗PLA2R自身抗體。Seconi等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，在HSCT后發(fā)生微小病變腎病時TNF-α等細(xì)胞因子水平顯著升高，在經(jīng)免疫抑制治療病情緩解時則下降。局灶節(jié)段性腎小球硬化在HSCT后腎小球病變中只占約6%，遠(yuǎn)低于其在普通腎臟病腎活檢中的發(fā)生率[31]。此外，膜增生性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎和IgA腎病也有報道[32-33]。如活檢發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮下區(qū)域增寬和腎小球基膜雙軌征，應(yīng)考慮TA-TMA的可能。

腎小管間質(zhì)HSCT后多種因素可損傷腎小管和間質(zhì)。GVHD除了直接攻擊腎臟足細(xì)胞，引起膜性腎病或微小病變腎病外，還可導(dǎo)致小管和間質(zhì)的病變。Higo等[34]建立了大鼠異基因移植后的急性GVHD模型，發(fā)現(xiàn)CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞浸潤于腎臟間質(zhì)，同時還觀察到管周毛細(xì)血管炎、小管炎、小球炎、動脈內(nèi)膜炎和MHC II在腎小管中表達的增加。Hingorani等[35]發(fā)現(xiàn)，在移植后出現(xiàn)腎損傷的同時，可在遠(yuǎn)端小管和集合管中檢測出與炎癥有關(guān)的內(nèi)源性絲酸蛋白酶抑制劑elafin，后者與炎癥反應(yīng)有關(guān)，這說明可能是HSCT后腎臟局部的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了腎小管損傷。此外，BK病毒和腺病毒感染也是HSCT后腎小管和間質(zhì)損傷的重要原因[36]。病毒感染可以導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞核內(nèi)包涵體的形成，同時引起間質(zhì)纖維化和炎性細(xì)胞浸潤。間質(zhì)纖維化和小管萎縮也可能是TA-TMA的表現(xiàn)，而鈣調(diào)蛋白抑制劑可以造成灶性腎小管萎縮和代償性的腎小球肥大，需要結(jié)合臨床加以鑒別。

腎血管腎血管的病變對TA-TMA具有重要的診斷價值。在病變較輕時，可以觀察到入球小動脈或細(xì)動脈內(nèi)皮細(xì)胞增生和腫脹，基膜內(nèi)疏松層增寬，管腔狹窄。若病情進一步發(fā)展，則可能會出現(xiàn)細(xì)動脈的纖維素性血栓。此外，間質(zhì)動脈、小動脈壁也可見纖維蛋白的沉積。通過活檢還可在管周毛細(xì)血管中檢測到C4d，這表明補體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑發(fā)生了活化[37]，導(dǎo)致TA-TMA的發(fā)生。鈣調(diào)蛋白抑制劑可以引起入球小動脈壁中膜的玻璃樣變和擴張，造成閉塞性小動脈病，對腎臟造成損傷。

總結(jié):HSCT的腎臟損害并不罕見，對患者的生存時間及質(zhì)量均有較大影響。為改善患者的預(yù)后，在移植前應(yīng)對患者的腎臟狀態(tài)進行全面評估，包括通過ECT測定GFR等，排除不適合接受HSCT的患者。在制定預(yù)處理方案時，除了考慮患者的原發(fā)病外，還應(yīng)結(jié)合患者的實際情況，選擇合適的藥物和強度，盡可能減少對腎臟的損害。同時，在整個HSCT過程中，需要注意保持患者容量和電解質(zhì)穩(wěn)定，并避免感染，減少腎毒性藥物的使用。積極防治GVHD對于預(yù)防HSCT后的腎臟損害尤為重要，此外還應(yīng)密切監(jiān)測患者的膽紅素、乳酸脫氫酶等指標(biāo)，及早發(fā)現(xiàn)和治療HVOD和TA-TMA。腎活檢有助于明確HSCT腎臟損害的病理改變并指導(dǎo)治療，條件允許應(yīng)積極開展。對于嚴(yán)重的AKI及進入ESRD的CKD患者，及早進行腎臟替代治療有助于改善患者的預(yù)后，而腎移植也是ESRD患者可行的治療選擇。

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Kidneyinjuryafterhematopoieticstemcelltransplantation

RENGuisheng,HUANGXianghua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Hematopoietic stem cell transplantation has been widely applied in the treatment of different diseases, and kidney injury are not rare after the transplantation, which affects the prognosis of the patients significantly. High dose chemotherapy and (or) radiation in the preconditioning will cause a series of pathophysiological changes, and together with the use of calcineurin inhibitors and nephrotoxic agents, as well as the occurrence of infections and graft versus host disease, acute kidney injury, chronic kidney disease, and transplantation associated thrombotic microangiopathy may happen after hematopoietic stem cell transplantation and finally results in proteinuria, hypertension, or decrease in renal function. Renal replacement therapy or kidney transplantation should be carried out in severe cases. In this review, we will describe the clinical characteristics and pathological changes of the kidney injury after hematopoietic stem cell transplantation, in order to improve the management of this kind of complication and the outcome of the patients.

hematopoietic stem cell transplantation kidney injury

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.012

江蘇省自然科學(xué)基金青年基金項目(BK2017065)，江蘇省青年醫(yī)學(xué)重點人才(QNRC2016895)

南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-01-14

(本文編輯 律 舟)