劉美路，張風(fēng)肖，林 瑋

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，pSS)是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎性疾病，主要引起外分泌腺的功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜表面干燥[1]。該病好發(fā)于中老年女性，其患病率在0.05%～0.23%之間[2-4]。SS的組織學(xué)標(biāo)志是外分泌腺的局灶性淋巴細(xì)胞浸潤，實(shí)驗(yàn)室檢查常檢測(cè)到抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)，其中A型抗SS抗體(Sj?gren syndrome type A，SSA)(抗Ro/SSA抗體)最具有特異性，冷球蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥和紫癜組成片SS三聯(lián)征，對(duì)于疾病活動(dòng)度的提示和死亡風(fēng)險(xiǎn)的判斷有重要意義[5]。SS的臨床表現(xiàn)呈多樣化，一般在疾病早期無明顯癥狀，部分患者并未認(rèn)識(shí)到口干、眼干也是一種疾病，因此容易導(dǎo)致病情的誤診誤治。近年來隨著pSS流行病學(xué)、病理生理學(xué)和組織病理學(xué)研究的逐漸深入，pSS的周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(peripheral nerve system-primary Sj?gren syndrome，PNS-SS)已被廣泛描述，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system-primary Sj?gren syndrome，CNS-SS)受累表現(xiàn)現(xiàn)仍存在爭議[6]。本文中對(duì)近年來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，回顧C(jī)NS-SS的研究進(jìn)展。

1 CNS-SS的流行病學(xué)特點(diǎn)

目前已有報(bào)道的CNS-SS患病率存在明顯差異，Ramos-Casals等[1]報(bào)道患病率為1.8%，而Massara等[7]觀察的424名患者中25 例(5.8%)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，Morreale等[8]更是在文章中提到引入2002年SS診斷標(biāo)準(zhǔn)后，該病患病率波動(dòng)于2.5%到60%之間。所報(bào)道的患病率的差異可能緣于以下原因：(1)參與研究的患者樣本量較小，結(jié)果不具有代表性；(2)各研究使用的研究方法或參照的分類標(biāo)準(zhǔn)不同，未除外繼發(fā)性干燥綜合征；(3)目前尚無CNS-SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，致使研究過程中對(duì)于CNS-SS定義不同；(4)納入研究的患者性別、地區(qū)、年齡組不同，CNS-SS患病率可能不同；(5)是否伴有可能引發(fā)腦血管病及神經(jīng)精神癥狀疾病的高危因素對(duì)于CNS-SS患病率的影響目前尚無定論。

2 CNS-SS的病理機(jī)制

目前，CNS-SS發(fā)病機(jī)制尚不明確，有觀點(diǎn)認(rèn)為血管炎是SS神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理基礎(chǔ)，腦和/或脊髓中的任何血管均可受累[9]，并且有研究證實(shí)中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞直接侵襲血管壁的血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致這些細(xì)胞的增生和免疫復(fù)合物沉積。這些病理因素可改變或破壞正常的血管壁結(jié)構(gòu)，并導(dǎo)致管腔閉塞，或引起局部壓力的變化而致血管壁薄弱甚至破裂[10]。有研究發(fā)現(xiàn)CNS-SS由于患者腦基底部的異常血管網(wǎng)纖維蛋白沉積、彈性薄層碎裂及微動(dòng)脈瘤形成而易于形成血栓或出血，繼而出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征[11-12]。Hayashi等[13]報(bào)道了1例pSS伴多發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦血管瘤的患者，發(fā)現(xiàn)其受累血管炎癥反應(yīng)明顯，提示自身免疫性血管炎可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)病機(jī)制。但也有研究認(rèn)為CNS-SS的主要病理改變并不是血管炎而是軸突變性、海綿狀變化和軸突腫脹。Yaguchi等[6]通過尸檢發(fā)現(xiàn)SS患者有多灶性脊髓損傷，伴有彌漫性血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，此外還發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)中存在脫髓鞘、海綿樣變性和軸突腫脹表現(xiàn)，但卻未在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)顯著的血管炎表現(xiàn)。光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)每一病變區(qū)域均包括鞘磷脂脫失的海綿狀改變、載脂巨噬細(xì)胞浸潤和軸索腫脹，雖然沒有觀察到血管炎、血栓性微血管病變和嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，但在損傷部位出現(xiàn)CD68免疫活性巨噬細(xì)胞。此外，CNS-SS部分臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)表現(xiàn)類似，故認(rèn)為CNS-SS可能與MS的發(fā)病機(jī)制相似，這提示CNS-SS可能存在其他的病理機(jī)制，即炎癥細(xì)胞直接浸潤腦組織、炎性脫髓鞘也可能作為潛在的致病機(jī)制參與CNS-SS的發(fā)生和展過程[14]。更有研究認(rèn)為原發(fā)性SS患者視神經(jīng)病變?yōu)槿毖匝苎着c脫髓鞘病變共同作用的結(jié)果[15]。

N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體是一種離子型谷氨酸受體，與學(xué)習(xí)和記憶過程密切相關(guān)，而NR2亞基是NMDA受體的重要組成部分[15]，原發(fā)性SS患者的血清和腦脊液中均可檢測(cè)到抗NR2抗體[16]，推測(cè)抗NR2抗體參與CNS-SS認(rèn)知及情緒障礙的發(fā)生和發(fā)展過程?？筃R2抗體與活化的NR2受體結(jié)合后釋放有神經(jīng)毒性的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡[16-18]。這些結(jié)構(gòu)變化造成的認(rèn)知功能損傷和情緒障礙在動(dòng)物模型中已被證實(shí)[16]。

3 CNS-SS的表現(xiàn)及診斷

3.1 CNS-SS的臨床表現(xiàn)

CNS-SS臨床表現(xiàn)多樣，病變主要累及腦、脊髓和視神經(jīng)。腦部病變分為局灶性和彌漫性，大腦各葉、基底節(jié)、小腦、腦干均可受累。局灶性病變主要表現(xiàn)為局部運(yùn)動(dòng)和/或感覺缺陷、失語/發(fā)音障礙、癲癇發(fā)作、腦干綜合征、小腦綜合征等[8, 19-21]，彌漫性病變明顯多于局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損傷[8]，主要表現(xiàn)為頭痛、疲勞、情緒紊亂、認(rèn)知功能障礙/癡呆、急性或亞急性腦病、無菌性腦膜炎、運(yùn)動(dòng)障礙、腦卒中、腦出血等[21]。近年來，多項(xiàng)研究指出頭痛是CNS-SS的常見臨床表現(xiàn)，Morreale等[8]報(bào)道頭痛是CNS-SS的主要臨床表現(xiàn)，占46.9%，主要表現(xiàn)為無先兆中重度偏頭痛，多為單側(cè)，呈壓迫性或搏動(dòng)性，活動(dòng)后加重，可伴惡心、畏光和恐懼感，抗SSA抗體陽性者更容易出現(xiàn)無先兆偏頭痛。認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為注意力分散、言語障礙、智力減退以及精神癥狀等。

脊髓受累者常見急性脊髓炎，包括急性橫貫性脊髓炎、亞急性橫貫性脊髓炎、側(cè)頸髓炎和脊髓半切綜合征等[14]。急性橫慣性脊髓炎可導(dǎo)致四肢輕度癱瘓或下肢輕度癱瘓及括約肌功能能障礙。Delalande等[9]報(bào)道34.1%的原發(fā)性SS患者可出現(xiàn)脊髓受累，21%的患者早期臨床表現(xiàn)是由于脊髓損傷所致，15%的患者可出現(xiàn)急性脊髓炎。Wandinger等[22]研究發(fā)現(xiàn)，pSS常合并視神經(jīng)損害，主要為繼發(fā)于球后神經(jīng)病變而致雙側(cè)視力喪失，可作為原發(fā)性SS患者的首發(fā)表現(xiàn)。當(dāng)視神經(jīng)和脊髓均出現(xiàn)炎性脫髓鞘改變時(shí)稱為視神經(jīng)脊髓炎(neuro-optic myelitis，NMO)，其特異性抗體抗水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)在發(fā)病機(jī)制中起重要作用[23]，臨床上復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎和復(fù)發(fā)性縱向延伸性脊髓炎容易進(jìn)展為視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，故目前將其與NMO均稱為NMO譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD-SS患者視神經(jīng)軸索損害更嚴(yán)重，因此視力損害也更加嚴(yán)重，且更容易復(fù)發(fā)[25]。

Massara等[7]研究發(fā)現(xiàn)SS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥可能具有雙峰時(shí)間特點(diǎn)，可在疾病初期或者晚期出現(xiàn)，他觀察到的25例SS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者中有52%以CNS-SS為首發(fā)表現(xiàn)，而費(fèi)允云等[21]報(bào)道47.6%的患者以CNS-SS為首發(fā)表現(xiàn)。這提示我們應(yīng)對(duì)SS患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的鑒別診斷高度重視。

3.2 CNS-SS的實(shí)驗(yàn)室檢查

據(jù)報(bào)道，抗SSA抗體可能與CNS-SS發(fā)病及病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，4%～27%的患者抗SSA抗體滴度較高，抗SSA抗體陽性者比陰性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變程度更嚴(yán)重，病變范圍更廣[26]。研究證實(shí)C4減低為原發(fā)性SS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也直接相關(guān)。Massara等[7]將CNS-SS患者與非CNS-SS進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者C4降低的發(fā)生率高于后者(62.5%vs. 30.5%，P=0.02)，有MS樣表現(xiàn)的患者和局灶性/彌漫性CNS受累的患者中C4降低發(fā)生率較高，分別占80%和78%，所有補(bǔ)體C4減低的患者與C4正常的患者相比臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，復(fù)發(fā)率更高。Arinuma等[27]研究發(fā)現(xiàn)抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗AQP4抗體在NMOSD-SS患者檢測(cè)中結(jié)果的陽性率較高，其中抗AQP4抗體陽性者NMOSD復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不良。有文獻(xiàn)稱NMOSD-SS患者抗SSA抗體陽性者中抗AQP4抗體的陽性率與抗SSA抗體陰性者中抗AQP4抗體的陽性率明顯增加[23]，故NMOSD-SS患者及早檢測(cè)上述抗體有助于明確診斷。

目前認(rèn)為CNS-SS患者腦脊液的變化以蛋白量的增高甚或細(xì)胞數(shù)增多為主，增加的細(xì)胞主要為單核細(xì)胞，甚至出現(xiàn)寡克隆帶，但陽性率較低[21]。Massara等[7]在25例CNS-SS患者中僅發(fā)現(xiàn)1名患者CSF細(xì)胞數(shù)輕度增多，且伴有IgG的升高，并可在瓊脂糖凝膠上檢測(cè)到寡糖克隆帶。Pars等[28]僅在25%的CNS-SS患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)8～107個(gè)細(xì)胞/μl細(xì)胞以及鞘內(nèi)IgG合成的寡克隆帶。臨床上應(yīng)對(duì)疑似CNS-SS患者行腦脊液檢查。

3.3 CNS-SS影像學(xué)及電生理檢查

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，頭顱CT、MRI、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影、腦血管造影及電生理檢查可更好地了解CNS-SS。CT的陽性率較低，MRI的應(yīng)用更為廣泛，可以顯示腦內(nèi)的梗死灶，尤其是可以顯示出體積很小的微梗死灶，但頭顱MRI在CNS-SS病情評(píng)估中的作用目前尚不確切。CNS-SS患者的頭顱MRI常表現(xiàn)為脫髓鞘改變，主要累及皮層下及腦室周圍白質(zhì)，灰質(zhì)受累相對(duì)少見，顯示病灶部位的T1低信號(hào)和T2高信號(hào)，T2加權(quán)像比T1加權(quán)像更敏感，但是T2-FLAIR對(duì)于病變程度的判斷具有更強(qiáng)的提示意義[21,29]。NMO-SS患者脊髓MRI顯示以累及頸胸髓者多見，病灶常超過3個(gè)椎體節(jié)段，呈長條狀或斑片狀，急性期可伴部分病灶強(qiáng)化[24]。頭顱MRI正常的患者應(yīng)用SPECT檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)半數(shù)左右的患者腦血流量減少，以頂葉最多見。腦血管造影可發(fā)現(xiàn)CNS-SS患者的小動(dòng)脈異常，表現(xiàn)為血管擴(kuò)張、狹窄、堵塞、排空延遲或吻合支形成，而多發(fā)性小動(dòng)脈瘤罕見[30]。Morreale等[8]通過磁共振質(zhì)子波譜分析(magnetic reson-ance spectroscopy，MRS)檢查發(fā)現(xiàn)，58%的原發(fā)性SS患者皮質(zhì)下額葉和基底神經(jīng)節(jié)白質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)萘乙酸(1-naphthylacetic acid，NAA)水平減少或NAA/Cr比值降低，兩種改變均存在者有29.6%，兩次MRI檢查顯示NAA水平或NAA/Cr比值均降低者頭痛及情緒障礙的發(fā)病率更高。然而，即使影像學(xué)檢查均未見異常也不能排除原發(fā)性SS患者存在活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的可能，部分患者視覺和/或聽覺誘發(fā)電位及腦電圖可異常。視覺和/或聽覺誘發(fā)電位的損害主要表現(xiàn)為髓內(nèi)或皮質(zhì)各波潛伏期延長、波幅下降或波形分化不良，而腦電圖的損害常表現(xiàn)為局灶性慢波、波幅降低或棘波，也可表現(xiàn)為廣泛性慢波[31]。Massara等[7]報(bào)道的25例CNS-SS患者頭顱MRI均發(fā)現(xiàn)不同程度的異常高信號(hào)，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下及腦室旁區(qū)小的、點(diǎn)狀白質(zhì)異常高信號(hào)；頭顱SPECT(锝99-單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像)檢查結(jié)果中3/4的患者腦血流量減少，呈低灌注表現(xiàn)，主要位于額葉和頂葉，同時(shí)對(duì)所有患者行腦電圖檢查，發(fā)現(xiàn)其中3例無異常代謝及神經(jīng)退行性疾病者其腦電圖表現(xiàn)為較少發(fā)作的輕度慢波放電，伴有癲癇癥狀的患者中1/3表現(xiàn)為彌漫性腦電圖異常。

3.4 CNS-SS的鑒別診斷

CNS-SS臨床表現(xiàn)多樣，需與多種疾病進(jìn)行鑒別，其中最容易混淆的是MS。患者出現(xiàn)急性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎和橫貫性脊髓炎時(shí)常表現(xiàn)出復(fù)發(fā)緩解及多灶性的特點(diǎn)，與MS類似[32]，二者的鑒別點(diǎn)如下：CNS-SS患者的發(fā)病年齡通常大于40歲，而MS患者多為青中年；原發(fā)性SS患者M(jìn)RI上的病變部位通常比MS要??；原發(fā)性SS患者腦脊液中可檢測(cè)到的寡克隆區(qū)帶數(shù)通常較少，一般為1～2條，且細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于MS，MS患者腦脊液中可檢測(cè)到多條寡克隆區(qū)帶，一般多于3條[33]。

CNS-SS腦部受累出現(xiàn)頭暈、頭痛、言語不清、偏癱、認(rèn)知障礙等表現(xiàn)時(shí)易誤診為腦梗塞，前者可不存在動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，MRA檢查未發(fā)現(xiàn)異常血管，MRI顯示病變與動(dòng)脈分布不一致，并且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療效果良好，后者通常有動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，MRA可見異常血管，病變部位與動(dòng)脈分布一致，且糖皮質(zhì)激素治療無效[29]。

4 CNS-SS的治療

由于CNS-SS臨床表現(xiàn)多樣，故其診斷及治療通常滯后。雖然對(duì)于神經(jīng)精神障礙(例如抑郁癥、認(rèn)知功能障礙等)和癲癇癥狀的對(duì)癥治療是必需的，然而值得注意的是治療神經(jīng)精神癥狀的藥物的抗膽堿能作用會(huì)使SS患者干燥癥狀加重[34]。一些研究者對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕微的患者推薦保守治療并進(jìn)行密切觀察，不予特殊處理，而對(duì)于具有進(jìn)行性癥狀的患者應(yīng)考慮采取積極的治療干預(yù)。目前糖皮質(zhì)激素作為傳統(tǒng)治療方案在CNS-SS治療中應(yīng)用較廣泛，不僅可以使早期患者或輕中度患者病情得到控制，而且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受累患者的急性發(fā)作同樣有效，如NMO和橫貫性脊髓炎等[35]。適當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委熆筛纳艭NS-SS臨床癥狀和功能，治療方案應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。病情活動(dòng)期或糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的患者推薦使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤等)。血漿置換術(shù)和丙種球蛋白靜脈注射對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受累者有治療作用[26]，推測(cè)丙種球蛋白靜脈注射的作用機(jī)制為阻斷Fc受體和增強(qiáng)抗體的分解代謝。Takahashi等[36]采用丙種球蛋白靜脈注射治療5例嚴(yán)重感覺共濟(jì)失調(diào)患者，其中4例患者癥狀得到顯著改善，對(duì)于糖皮質(zhì)激素和血漿置換無效的嚴(yán)重共濟(jì)失調(diào)患者行丙種球蛋白靜脈注射可有效控制病變。生物制劑對(duì)于CNS-SS的治療作用尚不明確，有報(bào)道稱利妥昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)性NMO-SS患者治療效果顯著[25]。

綜上所述，關(guān)于CNS-SS的相關(guān)研究目前仍較少，因此需要重視對(duì)CNS-SS患者病史的采集和全面體檢結(jié)果，及時(shí)完善相關(guān)化驗(yàn)檢查，加強(qiáng)神經(jīng)科和風(fēng)濕科之間的經(jīng)驗(yàn)配合和交流，避免因忽視其他系統(tǒng)癥狀而導(dǎo)致漏診和誤診，影響患者的預(yù)后。