張 霞，張 文

免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病(immune globulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種新近認(rèn)識(shí)的多器官、多系統(tǒng)受累疾病，病因尚不明確，主要臨床表現(xiàn)為受累器官腫大及功能損害，病理特點(diǎn)為組織中大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)伴閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化。從1995年Yoshida等[1]提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)、2011年第一屆IgG4-RD國(guó)際研討會(huì)以及綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)的公布[2]到 2015年首個(gè)IgG4-RD國(guó)際指南的發(fā)表[3]，IgG4-RD的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等多方面的研究越來(lái)越深入，對(duì)IgG4-RD這樣一種新的疾病的研究不僅為我們帶來(lái)了機(jī)遇，也帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。

1 IgG4-RD研究的機(jī)遇

我國(guó)具有研究IgG4-RD得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。首先，我國(guó)人口眾多，盡管IgG4-RD為罕見(jiàn)疾病，但在我國(guó)并不罕見(jiàn)，病例資源的豐富使得我們更容易收集和積累患者臨床資料和生物學(xué)標(biāo)本；其次，國(guó)內(nèi)多地已建立檢測(cè)血清IgG亞類(lèi)和病理組織化學(xué)檢測(cè)IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)的方法，使該病的臨床診斷更加容易；第三，2016年國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中首次設(shè)立大型罕見(jiàn)病研究課題，IgG4-RD作為風(fēng)濕類(lèi)疾病罕見(jiàn)病之一進(jìn)入該罕見(jiàn)病研究隊(duì)列注冊(cè)研究，目前全國(guó)已有數(shù)十家風(fēng)濕科參與這項(xiàng)研究。此外，國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心的信息共享平臺(tái)也涵蓋了IgG4-RD，這兩個(gè)平臺(tái)的搭建將更好地促進(jìn)我國(guó)在該領(lǐng)域的研究廣度和深度，獲得更多國(guó)人自己的數(shù)據(jù)資料，全面了解中國(guó)IgG4-RD患者的臨床表型、基因特征、治療方法和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征，分析影響我國(guó)IgG4-RD患者長(zhǎng)期生存預(yù)后的因素，探討治療方案、治療的長(zhǎng)期療效及安全性。

2 IgG4-RD研究面臨的挑戰(zhàn)

在機(jī)遇面前，對(duì)IgG4-RD研究面臨的更是困難和挑戰(zhàn)，這促使我們必須深入研究并不斷更新對(duì)這一新的疾病的認(rèn)識(shí)。

2.1 IgG4-RD屬于哪一類(lèi)疾病

目前尚需研究的是IgG4-RD究竟是自身免疫性疾??？自身炎癥伴纖維化性疾??？還是淋巴增生性疾??？自發(fā)現(xiàn)和定義AIP起，該病即被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。然而，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)該病的特異性自身抗體，因此2015年《柳葉刀》發(fā)文稱該病為一種“多器官受累的免疫介導(dǎo)的疾病”[4]。AIP的特征性病理改變?yōu)榻M織中大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴輪輻狀纖維化，因此有研究者稱之為“炎癥伴纖維化疾病”[5]。另外，該病患者突出的改變?yōu)橥庵苎忻庖咔虻鞍缀虸gG4升高，漿母細(xì)胞增多，呈寡克隆性[6]。此外，IgG4-RD患者并發(fā)淋巴瘤的比例明顯增加[7]。上述發(fā)現(xiàn)提示該病也具有淋巴增生性疾病的特征，因此對(duì)該病的準(zhǔn)確定義還需進(jìn)一步識(shí)別疾病本質(zhì)后才能確定。

2.2 IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制究竟是什么

目前許多研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)IgG4-RD的傳易感性、促發(fā)因素以及疾病過(guò)程中的炎癥和纖維化機(jī)制進(jìn)行研究，最初認(rèn)為IgG4-RD患者的Th2細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子異常在疾病的發(fā)生和發(fā)展中可能起重要作用[8]，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)的Th2細(xì)胞表現(xiàn)為多克隆增生，這種增生方式多見(jiàn)于有變態(tài)反應(yīng)性疾病史的患者，推測(cè)更可能是與變態(tài)反應(yīng)相關(guān)而非與IgG4-RD有關(guān)[9]。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)漿母細(xì)胞為IgG4-RD的重要標(biāo)志，漿母細(xì)胞變化與疾病的活動(dòng)性和血清IgG4水平呈正相關(guān)。濾泡輔助T細(xì)胞(T cells of follicular helper，Tfh)和CD4+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD4+CTL)在促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換及親和力成熟、IgG4產(chǎn)生增多、生發(fā)中心形成等方面起重要作用[10-12]，此外調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T cells of regulatory，Treg)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(B cells of regulatory，Breg)也參與疾病過(guò)程[13]。天然免疫應(yīng)答細(xì)胞如漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)可能通過(guò)α干擾素(inter-feron α，IFN-α)介導(dǎo)的途徑促進(jìn)IgG4產(chǎn)生等參與發(fā)病[14]。然而仍有諸多問(wèn)題尚待深入探討，如IgG4起致病作用還是抗炎作用？血清IgE升高所起的作用是什么？受累組織纖維化的機(jī)制如何？免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換的機(jī)制如何？

2.3 IgG4在疾病中的價(jià)值再認(rèn)識(shí)

盡管IgG4-RD的特征性改變之一為血清IgG4水平升高和組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但I(xiàn)gG4在該病中所起的作用尚未完全闡明。IgG4是一種特殊類(lèi)型的免疫球蛋白，正常人血清中含量非常低，它不能通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，且與Fc受體結(jié)合的親和力低，形成免疫復(fù)合物引起炎癥反應(yīng)的能力有限，因此長(zhǎng)久以來(lái)認(rèn)為IgG4并非致病因素，在變態(tài)反應(yīng)性疾病相關(guān)的研究中還發(fā)現(xiàn)它具有一定抗炎作用[15]。2015年Della-Torre等[16]提出IgG4可能在IgG4-RD中也并非致病因素。但是，IgG4-RD患者血清IgG4水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[17]，IgG4免疫復(fù)合物被發(fā)現(xiàn)在腎小管基底膜沉積[18]，2016年Shiokawa等[19]將IgG4-RD患者的血清IgG4注射至新生小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致小鼠胰腺損傷。這些研究均提示IgG4可能是一種致病因素。該研究還發(fā)現(xiàn)注射患者的IgG1后可導(dǎo)致胰腺病變更顯著，而IgG1和IgG4聯(lián)合注射胰腺病變輕于IgG1單獨(dú)注射者，提示血清IgG4的雙向作用。臨床研究顯示，血清IgG4水平升高是診斷指標(biāo)之一，多器官受累時(shí)IgG4水平明顯升高，與IgG4-RD應(yīng)答指數(shù)呈正相關(guān)，治療后IgG4水平下降，疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者常伴有IgG4水平的再升高[20]。但血清IgG4用于診斷的特異性較低，且可見(jiàn)于其他多種疾病，如腫瘤、血管炎、感染、變態(tài)反應(yīng)等，因此還需確定特異性和預(yù)測(cè)值更適宜的IgG4變化水平。

2.4 疾病的高度相似性與重疊性

IgG4-RD臨床研究面臨的最大挑戰(zhàn)是鑒別診斷。由于IgG4-RD患者受累臟器的病理表現(xiàn)為腫大和硬化，其大體形態(tài)和影像學(xué)上類(lèi)似腫瘤，因此將IgG4-RD誤診為腫瘤的情況常有發(fā)生。然而，更需要強(qiáng)調(diào)的是，有些疾病與IgG4-RD高度相似，如果說(shuō)前幾年該病的漏診情況較多的話，近2～3年又出現(xiàn)了過(guò)度診斷的現(xiàn)象。導(dǎo)致該病過(guò)度診斷的原因是許多疾病與IgG4-RD高度相似，包括血清IgG4水平升高和受累臟器IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的其他疾病，常見(jiàn)的有腫瘤、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎、結(jié)節(jié)病、慢性感染、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、非朗格罕組織細(xì)胞增多癥、多中心Castleman病、羅道病、木村病、淋巴增生性疾病等[21-30]。北京協(xié)和醫(yī)院近幾年見(jiàn)到多個(gè)疑難病例都涉及該方面的問(wèn)題，因此要給予足夠的重視。對(duì)于在診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的病理表現(xiàn)不典型、初始糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的疾病需要重新考慮診斷的正確性，進(jìn)一步尋找臨床證據(jù)，以免被疾病的表面現(xiàn)象所迷惑而出現(xiàn)漏診。

2.5 IgG4-RD的治療指征

多數(shù)IgG4-RD患者對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，因此糖皮質(zhì)激素是該病的首選藥物，常用起始劑量為0.6 mg/(kg·d)，2～4周后逐漸減量，至2.5～5.0 mg/d維持[31]，部分患者病情需要可加大糖皮質(zhì)激素劑量。然而，糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，特別是在老年患者更為常見(jiàn)。因此正確判斷疾病的狀態(tài)、嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況對(duì)選擇合適的治療方法非常關(guān)鍵。有癥狀且病情處于活動(dòng)狀態(tài)的患者需要治療，無(wú)癥狀但有重要臟器受累，且病情進(jìn)展者也需治療[31]。對(duì)于臨床癥狀輕、進(jìn)展慢、非重要臟器受累者應(yīng)衡量治療的利弊。然而，對(duì)于部分患者，正確判斷疾病的活動(dòng)性仍存在一定困難，因此需要認(rèn)真考量可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生判斷病情的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.6 IgG4-RD的治療目標(biāo)

IgG4-RD的治療目標(biāo)在于臨床緩解，還是臨床和血清學(xué)緩解(血清IgG4水平正常)？北京協(xié)和醫(yī)院開(kāi)展的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者治療后72%血清IgG4水平下降≥50%，而血清IgG4水平降至正常的患者僅占33.2%，還有28%的患者血清IgG4水平下降程度<50%。因此，IgG4-RD病情的臨床緩解，即控制受累器官的病變是其治療目標(biāo)，血清IgG4水平可作為參考指標(biāo)。

2.7 IgG4-RD的難治性和復(fù)發(fā)問(wèn)題

絕大多數(shù) IgG4-RD患者糖皮質(zhì)激素治療的療效好，特別是早期、初治患者。然而也有少數(shù)患者為難治型，部分患者糖皮質(zhì)激素減量或停用后容易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，患者的治療前血清IgG4水平高、IgE水平高、血嗜酸性粒細(xì)胞升高與疾病的復(fù)發(fā)有關(guān)[23-34]，此外彌漫性胰腺腫大、近端膽管受累等與IgG4相關(guān)的AIP復(fù)發(fā)有關(guān)[35]。復(fù)發(fā)或難治性IgG4-RD患者可嘗試用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療[36]。目前關(guān)于IgG4-RD疾病的復(fù)發(fā)和難治問(wèn)題的確切機(jī)制尚不明確，是亟待研究的又一個(gè)問(wèn)題。

總之，IgG4-RD 是一種由免疫介導(dǎo)的、多器官受累的慢性炎癥伴組織纖維化疾病，迄至目前雖然對(duì)該病的認(rèn)識(shí)時(shí)間較短，但國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對(duì)其重視程度不斷提升，該病的研究工作不斷廣泛開(kāi)展并取得了很大進(jìn)步，但其確切的發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷和治療仍需進(jìn)一步研究和探討，該病的長(zhǎng)期預(yù)后仍待繼續(xù)觀察。