查磊瓊 彭志友 馮智英

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院疼痛科，杭州 310003）

2011年國際疼痛研究學(xué)會(huì) (International Association for the Study of Pain, IASP) 將神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 的定義更新為軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛[1]。NP在普通人群中的發(fā)病率為3.3%～8.2%，給病人帶來極大的痛苦，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，并對病人造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[2]。目前NP的治療仍以藥物為主。在2015年更新的IASP神經(jīng)病理性疼痛治療指南中推薦抗癲癇藥和三環(huán)類抗抑郁藥為一線用藥，阿片類藥物及利多卡因貼劑為二線用藥[3]。然而，這些藥物總體治療效果仍不理想，且伴有不同程度的不良反應(yīng)[4]。探索神經(jīng)病理性疼痛的有效治療措施是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界亟待攻克的重大課題，有著極其重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。近年來隨著對NP機(jī)制研究的不斷深入，國內(nèi)外開展了一系列基礎(chǔ)與臨床研究，旨在研發(fā)出鎮(zhèn)痛效果更佳且不良反應(yīng)更少的新型治療藥物。本文現(xiàn)就近年來NP藥物治療新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重介紹神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor,NGF) 抗體、電壓門控鈉離子通道 (voltage-gated sodium channels, VGSCs) 阻滯劑和WNT信號(hào)通路阻滯劑、線粒體靶向抗氧化劑、消退素及干細(xì)胞治療方面的研究現(xiàn)狀，了解其發(fā)展趨勢，為NP的藥物研究指明方向。

一、NGF抗體

NGF是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的生長因子，能促進(jìn)感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)節(jié)的生長和分化?？筃GF抗體則是一種實(shí)驗(yàn)性人源化單克隆抗體藥物，通過選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射NGF會(huì)引起非炎性、持久的熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺過敏，同時(shí)在坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷 (chronic constrictive injury, CCI)、脊神經(jīng)結(jié)扎 (spinal nerve ligation, SNL)、脊髓損傷 (spinal cord injury, SCI) 等多種NP動(dòng)物模型的脊髓/背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 中均出現(xiàn)NGF水平增加，且對這些NP動(dòng)物模型注射抗NGF抗體，或原肌球蛋白受體激酶A (tropomyosin receptor kinase A,trkA) 抗體，可明顯減輕熱痛覺過敏及機(jī)械性痛覺過敏癥狀[5,6]。文獻(xiàn)報(bào)道，NGF可能通過以下兩個(gè)途徑引起NP：①炎癥或創(chuàng)傷時(shí)，NGF分泌增加，通過降低瞬時(shí)受體電位香草酸受體1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 的開放閾值、增加其表達(dá)，導(dǎo)致TRPV1受體敏化從而引起NP;②NGF與其高親和力受體trkA結(jié)合，形成NGF-trkA復(fù)合體，轉(zhuǎn)運(yùn)至DRG后，調(diào)節(jié)或增加涉及傷害性疼痛的各種細(xì)胞表面受體及傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致外周敏化；同時(shí)改變轉(zhuǎn)錄，增加促痛性神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，如P物質(zhì) (substance P, SP)、降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF) 等，導(dǎo)致中樞敏化。此外，該通路還能促進(jìn)痛覺和交感神經(jīng)纖維的生長和病理性重構(gòu)，導(dǎo)致NP的形成，而與肥大細(xì)胞表面trkA結(jié)合的NGF能增加炎性介質(zhì)甚至NGF本身，形成正反饋循環(huán)，參與NP的產(chǎn)生與維持[6]。

以上這些機(jī)制均提示，可以通過抑制NGF的增加及其信號(hào)傳導(dǎo)來緩解NP。目前NGF抗體被相繼開發(fā)用于臨床研究，并已經(jīng)進(jìn)入II、III期甚至IV期臨床研究階段，如Tanezumab、Fasinuab和Fulranumab。Tanezumab通過選擇性抑制NGF， 可持續(xù)抑制來自肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號(hào)傳入脊髓，因而其具有與其他鎮(zhèn)痛藥物不同的嶄新作用機(jī)制。2010年，Tanezumab曾被認(rèn)為與一種罕見的副作用—骨壞死有關(guān)，但隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)沒有足夠證據(jù)證實(shí)此不良反應(yīng)由該藥物引起，因而對于該藥物的臨床試驗(yàn)得以重新啟動(dòng)[6]。大量臨床試驗(yàn)表明，Tanezumab能緩解NP、癌痛、骨關(guān)節(jié)痛等多種類型的疼痛，且未出現(xiàn)類似非甾體類抗炎藥的心血管和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)，也沒有阿片類藥物成癮性等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[7]。在緩解NP方面，研究發(fā)現(xiàn)Tanezumab對于緩解糖尿病性周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy, DNP) 和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN) 的效果不一，對前者似乎更有效，而后者則需要高劑量的Tanezumab才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并且作用較弱，其機(jī)制目前尚不清楚[7]。這是一種新型非阿片類慢性NP治療藥物，有望使當(dāng)前止痛藥治療無法獲得足夠疼痛緩解或?qū)@些藥物不耐受的NP病人從中獲益。盡管此類藥物為NP的治療提供了新的方向，但仍需要不斷深入研究。

二、VGSCs阻滯劑

VGSCs是跨膜離子通道蛋白家族中的一員，其廣泛存在于可興奮細(xì)胞如骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，參與可興奮細(xì)胞動(dòng)作電位的形成。而神經(jīng)細(xì)胞上VGSCs的異常活動(dòng)、表達(dá)的改變以及突變均參與了NP的形成。VGSCs根據(jù)不同的分類方法可分為不同的亞型，通過既往對小鼠基因敲除及人類基因突變的研究發(fā)現(xiàn)，與疼痛相關(guān)的電壓門控鈉離子亞型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用各種方法干擾VGSCs基因的表達(dá)，能不同程度緩解觸誘發(fā)痛和（或）痛覺過敏。此外在各種NP動(dòng)物模型如SCI、CCI、DNP、選擇性神經(jīng)損傷模型(spared nerve injury, SNI)等 模 型 中，Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9的表達(dá)和（或）活性明顯增加，而敲除相關(guān)基因的小鼠能明顯緩解NP[8,9]。關(guān)于人類基因突變的研究也發(fā)現(xiàn)Nav1.8基因的功能獲得性突變及Nav1.7基因的稀有突變等均與NP的產(chǎn)生有關(guān)[10]。這些研究均提示通過阻斷鈉離子通道來減輕NP具有一定的可行性。

目前臨床上常用的鈉離子通道阻滯劑如利多卡因、卡馬西平等，缺乏特異性，在治療過程中常伴隨較多的不良反應(yīng)，隨著近年來對特異性鈉離子通道阻滯劑研究的不斷深入，大量新型的VGSCs阻滯劑不斷被開發(fā)，如CNV1014802 、PF-05089771、TTX等，且大多已進(jìn)入II、III期臨床試驗(yàn)階段，其中CNV1014802為選擇性Nav1.7阻滯劑，可明顯減輕三叉神經(jīng)痛及腰骶神經(jīng)根病所引起的疼痛，且耐受性好[11]。PF-05089771是一種選擇性Nav1.7阻滯劑，在治療DNP方面顯示出較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。DSP-2230為Nav1.7/Nav1.8阻滯劑，選擇性較低，其用于治療NP還處于臨床I期試驗(yàn)階段，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其具有良好的抗觸誘發(fā)痛作用。TTX為TTX-S型鈉離子通道阻滯劑，選擇性較低，主要用于治療化療藥物引起的NP[8]。這些藥物在治療NP上均較傳統(tǒng)的鈉離子通道阻滯劑具有更高的特異性，能明顯緩解各種類型的NP，減少疼痛發(fā)作次數(shù)，且病人耐受性良好，不良反應(yīng)少，有望為不耐受傳統(tǒng)藥物治療的NP病人提供新的選擇。

三、WNT信號(hào)通路抑制劑

NP的發(fā)生與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活有關(guān)，宋學(xué)軍實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)WNT蛋白家族及其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在NP的發(fā)病中扮演了重要角色，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中神經(jīng)軸突的再生等發(fā)揮作用[12]。已經(jīng)明確的WNT信號(hào)通路包括經(jīng)典的WNT-β-catenin信號(hào)通路及非經(jīng)典的WNT信號(hào)通路，如WNT-PCP信號(hào)通路、WNT-Ca2+信號(hào)通路和WNT-Ryk信號(hào)通路。在經(jīng)典通路中，WNTs與質(zhì)膜上的Frizzled受體結(jié)合，刺激Dv1骨架蛋白，抑制和破壞β-catenin “破壞復(fù)合物”，如GSK-3β、軸蛋白、APC，使得β-catenin蛋白在胞質(zhì)內(nèi)積累并進(jìn)入到細(xì)胞核中，并與鈣粘素相互作用，調(diào)節(jié)突觸可塑性。在PCP通路中，與FZ結(jié)合的WNT通過Dv1和GTPase RhoA激活JNK，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)力和基因轉(zhuǎn)錄。JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在炎癥和神經(jīng)損傷引起的中樞敏化中發(fā)揮了重要作用，而其作用則主要是通過控制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。在WNT-Ca2+通路中，F(xiàn)Z活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，從而活化對鈣離子敏感的蛋白，如蛋白激酶C、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II (Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II, CaMKII) 等，這些蛋白均在中樞敏化中發(fā)揮了重要作用。在WNT-Ryk信號(hào)通路中，通路激活使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加、NR2B受體激活，以及隨之而來的依賴Ca2+的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，從而增加DRG神經(jīng)元的興奮性以及脊髓背角痛覺傷害性感受器的突觸可塑性，導(dǎo)致NP的產(chǎn)生[13]。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CCI、SNL、部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎 (partial sciatic nerve ligation,PSL)、HIV相關(guān)性NP等周圍型慢性NP模型中，早期就可出現(xiàn)脊髓背角及DRG中WNTs表達(dá)上調(diào)，主要是WNT3a及WNT5a，并伴隨脊髓背角中經(jīng)典的WNT-FZ8-β-catenin信號(hào)通路和DRG中的不依賴β-catenin的非經(jīng)典信號(hào)通路激活，且在NP產(chǎn)生的過程中，常伴有IL-18和TNF-α的產(chǎn)生，說明WNT信號(hào)通路產(chǎn)生NP的過程有促炎性細(xì)胞因子的參與，同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，且BDNF水平增高，說明WNT信號(hào)通路可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞使其分泌BDNF，從而介導(dǎo)疼痛的產(chǎn)生[13,14]。多種藥物，如 IWP-2 、XAV939、Fz-8/Fc 、IWR-1-endo 等，通過拮抗WNT的產(chǎn)生、促進(jìn)WNT的清除以及抑制WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均能減輕NP動(dòng)物模型的機(jī)械及熱痛覺過敏[14]。此外，宋學(xué)軍實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP和TAZ能通過與β-catenin“破壞復(fù)合物”結(jié)合，參與WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，因而成為調(diào)節(jié)NP發(fā)生的開關(guān)，使用YAP和TAZ抑制劑dCTB能通過抑制YAP/TAZ/β-catenin明顯抑制NP的產(chǎn)生以及神經(jīng)的改變[15]。

以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了WNT信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活與NP的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性，為NP的治療提供了新的靶點(diǎn)。但目前WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與NP的臨床研究仍較少。對人類HIV相關(guān)疼痛綜合征病人的研究發(fā)現(xiàn)，病人的WNT配體，包括WNT3a、WNT5a、WNT4和WNT9b均明顯增加，WNT信號(hào)通路被激活，說明WNT信號(hào)通路在人類HIV相關(guān)疼痛的發(fā)展中起了重要作用[16]。雖然目前對于WNT信號(hào)通路與NP的研究大部分仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但其作為NP治療的一個(gè)潛在性的新靶點(diǎn)具有很大的發(fā)展前景，值得不斷深入研究。

四、線粒體靶向抗氧化劑

線粒體在氧化還原反應(yīng)的過程中產(chǎn)生活性氧族(reactive oxygen species, ROS)，正常情況下，線粒體產(chǎn)生的ROS與內(nèi)源性抗氧化劑處于平衡狀態(tài)，而當(dāng)線粒體損傷時(shí)，則產(chǎn)生過多的ROS，使內(nèi)源性抗氧化劑如：錳超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase, MnSOD)、谷胱甘肽 (glutathione,GSH) 等被消耗，打破正常的平衡狀態(tài)，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激一方面可引起組織細(xì)胞的損傷，使細(xì)胞因子、生長因子介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活化，如：核因子 -κB (nuclear factor κb, NF-κb)、絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致NP的產(chǎn)生；另一方面，會(huì)引起線粒體結(jié)構(gòu)及功能的改變，產(chǎn)生正反饋循環(huán)，加重氧化應(yīng)激，并最終導(dǎo)致NP的產(chǎn)生。線粒體氧化應(yīng)激易引起NP的另一個(gè)重要原因是周圍神經(jīng)系統(tǒng) (peripheral nervous system, PNS) 本身具有易損性，PNS由于缺乏有效的神經(jīng)血液網(wǎng)絡(luò)及淋巴回流系統(tǒng)，當(dāng)發(fā)生損傷或暴露于某些神經(jīng)毒素、高糖時(shí)，線粒體更易發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能的改變，產(chǎn)生氧化應(yīng)激；此外，PNS能量需求量高，而線粒體是產(chǎn)生能量的主要器官，因而當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生在PNS時(shí)，易導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，產(chǎn)生NP[17]。因而我們認(rèn)為可通過減輕線粒體氧化應(yīng)激損傷達(dá)到治療NP的效果，線粒體靶向抗氧化劑有望成為治療NP的一個(gè)新方法。

抗氧化劑能透過線粒體膜進(jìn)入線粒體常需要與一些親脂性的基團(tuán)或肽單元結(jié)合，如三苯基磷(triphenylphosphonium, TPP)、SS (Szeto-Schiller) 肽。TPP是一個(gè)帶正電荷的親脂基團(tuán)，與抗氧化劑結(jié)合后，通過利用線粒體內(nèi)外膜之間的電位差，使抗氧化劑在線粒體內(nèi)聚集[17]。體外實(shí)驗(yàn)表明，使用與TPP結(jié)合的維生素E能使紫杉醇引起的DRG線粒體的功能失調(diào)恢復(fù)正常，并能減輕化療所引起的周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 動(dòng)物模型的機(jī)械性痛覺過敏，且并不影響化療藥物對癌癥細(xì)胞的作用，而非線粒體靶向的抗氧化劑Trolox并沒有此作用[18]。SS肽是由四種交替的堿性氨基酸組成的肽，其與抗氧化劑結(jié)合后可通過選擇性與內(nèi)膜結(jié)合的作用使其在線粒體內(nèi)聚集，也有研究表明，SS31能減輕化療藥物誘導(dǎo)的急性和慢性神經(jīng)痛模型小鼠的疼痛。線粒體抗氧化劑雖然目前仍未進(jìn)入治療NP的臨床試驗(yàn)階段，但其在治療NP上具有廣闊的前景，值得不斷探索。

五、消退素

消退素是一種新型的內(nèi)源性的脂質(zhì)介質(zhì)家族,由Serhan等首次從動(dòng)物的炎性浸出液中分離出來。根據(jù)來源及合成途徑的不同，可分為消退素D、消退素E和AT-消退素D三大類，具有較強(qiáng)的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。既往的研究表明，消退素可通過抑制促炎性細(xì)胞介質(zhì)、炎性細(xì)胞因子釋放、調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路、調(diào)節(jié)TRPV及膠質(zhì)細(xì)胞的極化等機(jī)制來減輕炎性疼痛，同時(shí)也可通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK) 的磷酸化，降低興奮性突觸后N-甲基-D-天冬氨酸電流，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性，抑制中樞敏化[19]。這些機(jī)制與NP的產(chǎn)生密不可分，因而該化合物在緩解NP方面具有很大的潛能。

近年的研究也發(fā)現(xiàn)，消退素不僅能減輕炎性疼痛，對于NP也有緩解作用，尤其是消退素D和消退素E。大量的基礎(chǔ)研究也證實(shí)，鞘內(nèi)注射消退素能明顯緩解NP動(dòng)物模型，如CCI模型的機(jī)械及熱痛覺過敏[20]。目前消退素用于治療NP大部分仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，因而消退素在治療NP方面仍具有很大的發(fā)展空間。

六、干細(xì)胞

干細(xì)胞是一類具有修復(fù)能力的多潛能干細(xì)胞，可分泌多種因子，如神經(jīng)營養(yǎng)因子3 (neurotrophin 3, NT-3)、NT-4/5、類胰島素生長因子I (insulin-like growth factor I, IGF-I)、類胰島素生長因子II (insulin-like growth factor II, IGF-II) 等，這些因子可通過阻斷神經(jīng)的退化進(jìn)程、阻斷凋亡通路、增加損傷和未損傷神經(jīng)的存活／恢復(fù)通路、保護(hù)和恢復(fù)神經(jīng)微環(huán)境、調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫失衡等方式緩解NP。此外，干細(xì)胞還可能使部分損傷的神經(jīng)恢復(fù)正常，從而達(dá)到治療作用[21]。

慢性NP前沿領(lǐng)域正在嘗試用干細(xì)胞治療各類NP，不同來源的干細(xì)胞表現(xiàn)出不同的作用機(jī)制及效果。大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，早期移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BM-MSCs)、脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (adipose tissue-derived mesenchymal stem cells, AT-MSCs )及臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, UC-MSCs) 能明顯減輕CCI、SCI、SNI等多種NP動(dòng)物模型的觸誘發(fā)痛及痛覺過敏，且靜脈和鞘內(nèi)注射均能達(dá)到效果[21,22]。而神經(jīng)干細(xì)胞 (neural stem cells, NSCs) 對NP的緩解效果不一，但移植后NSCs存活及到達(dá)損傷部位的數(shù)量可能與NP的緩解有關(guān)，通過改善移植技術(shù)或增加移植細(xì)胞的存活率，能明顯增加NSCs對NP的緩解作用[23]。此外，程建國實(shí)驗(yàn)室比較了不同來源、不同治療途徑干細(xì)胞移植對神經(jīng)損傷引起NP的小鼠與大鼠的療效和安全性，證實(shí)了無論是靜脈注射或是鞘內(nèi)注射大鼠來源的BM-MSCs、AT-MSCs，均能強(qiáng)效、持續(xù)的逆轉(zhuǎn)NP，且無任何毒性作用。通過進(jìn)一步的免疫化學(xué)熒光染色發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞著床于脊髓膜的軟膜層，降低了神經(jīng)組織炎性反應(yīng)，并加速了CGRP與植物凝集素陽性的非肽類神經(jīng)纖維的修復(fù)[22]。這些都說明干細(xì)胞能通過神經(jīng)的修復(fù)和抗炎癥免疫反應(yīng)來逆轉(zhuǎn)NP。

目前干細(xì)胞治療NP的研究大部分仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床研究仍較少。Vickers研究發(fā)現(xiàn)，人自體AT-MSCs移植能明顯減輕病人的三叉神經(jīng)痛，并且具有很好的安全性和耐受性[24]。Shin等通過對大腦來源的NSCs移植到15個(gè)頸部脊髓損傷的病人后發(fā)現(xiàn)移植后耐受性和安全性均很好[25]。雖然該研究并未證實(shí)NSCs對于NP的緩解作用，但表明了其在治療中的安全性，通過改善移植技術(shù)等方法，NSCs有望成為治療NP的一個(gè)新希望。

七、總結(jié)與展望

NP是嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的一種疾病，目前對于NP的治療仍存在不足之處，可供選擇的治療藥物缺乏，且治療效果不佳，副作用多。NGF抗體、VGSCs阻滯劑、WNT信號(hào)通路抑制劑、線粒體抗氧化劑、消退素及干細(xì)胞作為治療NP的新靶點(diǎn)，其治療作用得到了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，為新藥的開發(fā)提供了理論依據(jù)，但尚存在一定的缺陷，如各作用靶點(diǎn)與NP發(fā)生的機(jī)理仍不完全清楚、實(shí)驗(yàn)技術(shù)的缺陷、臨床試驗(yàn)的缺乏、許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)之間的結(jié)果存在矛盾之處等，這些均需要投入更多努力去深入探討和研究。

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