韓紅波 劉春姿

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

正常眼壓性青光眼（normal-tension glaucoma,NTG）是常見原發(fā)性青光眼類型之一，發(fā)病隱匿，致盲率高，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。其視神經(jīng)損害發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，許多患者在眼壓得到有效控制后依然出現(xiàn)進(jìn)行性視功能損害，有研究認(rèn)為原發(fā)性青光眼有血液流變學(xué)及血流動力學(xué)的雙重改變，患者眼部存在不同程度的血液循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜血液供應(yīng)減少，視神經(jīng)營養(yǎng)不良，視功能受損[2-3]。本研究給予眼壓已控制在目標(biāo)范圍的NTG患者口服金納多口服液，觀察患者治療前后最佳矯正視力、視野、血流動力學(xué)、視神經(jīng)厚度、視盤盤沿面積的變化，探討金納多口服液對進(jìn)展性NTG血流動力學(xué)及視神經(jīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年6月1日至2016年12月31日在本院眼科就診的，眼壓已控制在目標(biāo)范圍的進(jìn)展性NTG患者60例(60只眼)為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照英國Moorfields眼科醫(yī)院診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行NTG診斷。未經(jīng)治療24h平均眼壓≤21mmHg（1mmHg=0.133kPa），且從未測量到眼壓＞24mmHg（Goldmann壓平眼壓計）；房角開放；無造成青光眼視神經(jīng)病變的繼發(fā)原因，如既往外傷性眼壓升高、長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物、葡萄膜炎病史等；有典型青光眼視神經(jīng)損害（青光眼杯形成及盤沿喪失）；常規(guī)視野檢查發(fā)現(xiàn)與青光眼視神經(jīng)損害一致的視野缺損；青光眼損害呈進(jìn)行性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本院眼科門診患者；（2）符合NTG診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前正在接受常規(guī)治療；（3）有進(jìn)展性視野惡化（如系雙眼患者只選視功能惡化速度快的1只眼）；（4）通過磁共振成像或CT檢查排除影響視神經(jīng)或視野的眼內(nèi)及顱內(nèi)病變；（5）年齡30～75歲，男女不限；（6）受試者同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）絕對期青光眼患者﹙視野僅殘存中心視島或顳側(cè)視島﹚；（2）嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病患者；（3）有嚴(yán)重肝腎疾病患者；腫瘤患者。中止、刪除標(biāo)準(zhǔn)：（1）療程未結(jié)束而出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（2）不遵守醫(yī)囑者；（3）在臨床實驗過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床實驗，向研究者提出中止臨床實驗要求者。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，各30例（30只眼）。

1.2 治療方法 對照組進(jìn)行常規(guī)治療（降眼壓眼藥水或手術(shù)治療），治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加銀杏葉提取物（ginkgo biloba extract，GBE），商品名為金納多口服液（Ginaton，又稱 EGb761），規(guī)格：30mL：1.2g，批號：2090316，德國威瑪舒培博士藥廠生產(chǎn)?？诜?次/d，1mL/次，5個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程，共15個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 最佳矯正視力檢查 采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表（GB11533-89，江蘇省丹陽市光學(xué)儀器廠產(chǎn)品）測量戴鏡達(dá)到的最好視力。

1.3.2 視野檢查 采用Octopus 900全自動電腦視野計，選G2程序，選擇前后兩次結(jié)果差別不大的視野作為基線。觀測平均視野缺損（mean visual field defects,MD）的變化。

1.3.3 彩色多普勒超聲檢測眼底血管血流 采用8500彩色超聲多普勒顯像儀（美國惠普有限公司產(chǎn)品）觀察眼血流動力學(xué)情況。分別測定眼動脈（ophthalmic artery，OA）、睫狀后短動脈（short posterior ciliary artery，SPCA）、視網(wǎng)膜中央動脈（central retinal artery，CRA）的收縮期流速﹙peak systolic velocity，PSV﹚、舒張末期流速﹙end diastolic velocity，EDV﹚、阻力指數(shù)﹙resistive index，RI﹚，其中 RI=﹙PSV-EDV﹚/PSV。檢查由同一熟練操作者完成。檢查前休息15~30min，待患者心率平穩(wěn)后再行檢查。室內(nèi)自然光線下，受檢者仰臥位，輕輕閉目，眼瞼表面涂少許藕合劑，探頭輕置于眼瞼上，不對眼球加壓，調(diào)整聲束與OA、SPVA、CRA血流方向盡量一致，不一致時測量多普勒角度。取樣容積部位：CRA選擇在視神經(jīng)暗區(qū)內(nèi)視盤水平后2mm處；SPCA選擇在視神經(jīng)顳側(cè)（本研究檢測SPCA顳側(cè)支）靠近視神經(jīng)暗區(qū)，距眼球后約3～6mm以內(nèi)；OA選擇在視神經(jīng)暗區(qū)鼻側(cè)距眼球后約10~15mm處，檢查OA時囑患者向?qū)?cè)轉(zhuǎn)動眼球以助于聲束與OA血流方向平行。

1.3.4 視神經(jīng)纖維層厚度及視盤盤沿面積 采用OSE-2000光學(xué)相干斷層掃描儀 (深圳市斯?fàn)栴D科技有限公司)，用視神經(jīng)纖維層掃描模式﹙RNFL THICKNESS﹚，進(jìn)行視神經(jīng)纖維層厚度（retinal nerve fiber layer thickness,RNFL）檢測，在以視乳頭中心為圓心，直徑為3.46mm的圓周內(nèi)進(jìn)行盤周視網(wǎng)膜環(huán)形掃描。記錄圖像并存儲于計算機(jī)中。利用OCT圖像分析系統(tǒng)對RNFL切面進(jìn)行厚度檢測。重復(fù)測量3次。用視盤掃描模式﹙OPTICAL DISC﹚，由4mm長的6個位置呈間隔30°的放射狀掃描線交點對準(zhǔn)視盤中心進(jìn)行掃描。記錄圖像并存儲于計算機(jī)內(nèi)，用視盤分析軟件，記錄盤沿面積。

治療后每5個月兩組患者均進(jìn)行上述檢查一次，共3次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用±s表示，試驗組與對照組組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用卡方檢驗。采用重復(fù)測量方差分析對組間效應(yīng)、時間效應(yīng)及組間時間交互效應(yīng)進(jìn)行分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser進(jìn)行校正。采用兩兩比較中的Bonferroni法對組內(nèi)治療后各時間點與治療前比較。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 治療前兩組間的病例數(shù)、性別、年齡、視力、眼壓、視野，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明治療前兩組一般資料均衡性較好，具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者最佳矯正視力情況 治療組與對照組、不同時間點的最佳校正視力的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，(F組別=0.021，P=0.885；F時間點=1.585，P=0.214)，但組別與時間因素之間存在交互效應(yīng) (F組別*時間點=14.236，P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者CRA各血流指標(biāo)情況比較

表1 兩組患者的一般情況比較（±s）

表1 兩組患者的一般情況比較（±s）

組別 n 性別（M/F） 年齡(歲) 視力 眼壓(mmHg) 視野(dB)治療組對照組30 30 14/16 15/15 52.83±10.43 56.17±11.40 0.80±0.16 0.72±0.20 14.49±2.74 15.46±4.85 10.78±2.77 11.27±1.31

表2 治療前后患者最佳矯正視力的比較（±s）

表2 治療前后患者最佳矯正視力的比較（±s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 0.70±0.16 0.72±0.20 0.67±0.19**0.74±0.17 0.73±0.19**0.66±0.20**0.72±0.13 0.68±0.19**

2.3.1 兩組患者PSV的比較 兩組間PSV的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不同時間點同一組內(nèi)PSV檢測結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)。見表3。

表3 治療前后兩組患者PSV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

表3 治療前后兩組患者PSV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，*P<0.05。

組別 n治療組對照組30 60治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月12.40±3.57 11.68±2.73 11.89±3.23*12.03±3.48 12.71±2.74 11.39±2.78*13.38±3.47*12.11±3.09*

2.3.2 兩組患者EDV的比較 兩組間EDV的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=0.524，P=0.472)，不同時間點同一組內(nèi)的EDV檢測結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間點=23.497，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)(F組別*時間點=6.684，P=0.001)。見表4。

表4 治療前后兩組患者EDV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

表4 治療前后兩組患者EDV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 3.39±1.44 3.92±1.40 3.89±1.30**3.96±1.44 3.77±1.58**3.97±1.43 3.98±1.04**4.20±1.52**

2.3.3 兩組患者RI的比較 兩組間、不同時間點的RI檢測結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=9.897，P=0.003；F時間點=49.770，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng) (F組別*時間點=74.477，P<0.001)。見表5。

2.4 兩組患者SPCA各血流指標(biāo)情況比較

表5 治療前后兩組患者RI的檢測結(jié)果比較（±s）

表5 治療前后兩組患者RI的檢測結(jié)果比較（±s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 0.78±0.13 0.81±0.11 0.78±0.09 0.76±0.14**0.58±0.12**0.83±0.19 0.59±0.16**0.78±0.20

2.4.1 兩組患者PSV的比較 兩間PSV的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (F組別=0.776，P=0.382)，不同時間點同一組內(nèi)PSV檢測結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間點=15.875，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)(F組別*時間點=7.241，P=0.001）。見表6。

表6 治療前后兩組PSV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

表6 治療前后兩組PSV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 12.40±2.82 12.21±2.54 12.35±2.69 11.50±2.85**12.31±2.86 11.89±2.31**12.15±3.03 11.18±2.44**

2.4.2 兩組患者EDV的比較 兩組間EDV的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=0.962，P=0.331)，不同時間同一組內(nèi)的EDV檢測結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間點=78.170，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)(F組別*時間點=15.832，P<0.001)。見表7。

表7 治療前后患者EDV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

表7 治療前后患者EDV的檢測結(jié)果比較（±s,cm/s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 3.73±1.39 3.31±0.95 3.22±1.41**3.31±1.44 4.07±1.56**3.70±1.50**4.42±1.77**3.73±0.95**

2.4.3 兩組患者RI的比較 兩組間RI的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=1.858，P=0.178)，不同時間點的RI檢測結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間點=54.743，P<0.001)，組別與時間因素之間不存在交互效應(yīng) (F組別*時間點=0.431，P=0.635)。見表8。

表8 治療前后患者RI的檢測結(jié)果比較（±s）

表8 治療前后患者RI的檢測結(jié)果比較（±s）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 0.75±0.15 0.82±0.13 0.77±0.23 0.82±0.16 0.63±0.19**0.71±0.24**0.65±0.19**0.72±0.25**

2.5 兩組患者視野情況 兩組間視野差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=0.008，P=0.930)，不同時間點視野差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間點=550.682，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)(F組別*時間點=12.730，P<0.001)。見表9。

表9 兩組患者治療前后視野變化比較（dB）

2.6 兩組患者RNFL變化 兩組間、不同時間點RNFL差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (F組別=7.749，P=0.007；F時間點=1215.951，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)(F組別*時間點=28.629，P<0.001)。見表10。

表10 兩組患者治療前后RNFL的比較（±s,υm）

表10 兩組患者治療前后RNFL的比較（±s,υm）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 134.17±14.94 125.40±22.24 129.80±12.25*125.37±21.46 113.27±14.74*96.97±14.07*97.17±15.85*80.47±13.56*

2.7 兩組患者視盤盤沿面積變化 兩組間視盤盤沿面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=3.087，P=0.084)，不同時間點視盤盤沿面積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間點=1029.674，P<0.001)，組別與時間因素之間存在交互效應(yīng)(F組別*時間點=124.927，P<0.001)。見表11。

表11 兩組患者治療前后視盤盤沿面積比較（±s,υm）

表11 兩組患者治療前后視盤盤沿面積比較（±s,υm）

注：治療后各時間點與治療前基線組內(nèi)縱向比較，**P<0.01。

組別 n 治療前 治療后5個月 治療后10個月 治療后15個月治療組對照組30 30 123.67±16.33 130.93±20.77 124.67±15.70 122.60±13.27**108.70±14.33**99.57±12.13**100.40±11.76**78.43±11.29**

2.8 安全性評價 治療組治療期間有1例胃腸道不適現(xiàn)象，未作特殊處理自行緩解。

3 討論

青光眼是全世界排名第二的致盲眼病，且位列不可逆致盲眼病第一位。據(jù)Quigley等[5]研究表明，到2020年，全世界原發(fā)性青光眼的數(shù)量將達(dá)到7 690萬，其中雙眼盲近1 110萬。Shiose等[6]報道在日本所有青光眼發(fā)病中NTG發(fā)病率最高，大于40歲的人群中可以達(dá)到2.04%。在我國，呂秀琴等[7]報道NTG患者人群中的發(fā)病率約為0.15%，年齡在41歲以上者占94%，男性多于女性，男﹕女=12﹕5。隨著人類壽命延長和社會老齡化，發(fā)病率越來越高，NTG致盲后不能復(fù)明。目前臨床上主要治療方法是降低眼壓。通過降眼壓藥物或濾過手術(shù)，盡管多數(shù)患者眼壓得到有效控制，但仍有部分患者視功能繼續(xù)惡化，最終喪失有用視功能。顯然單純從降低眼壓的角度去治療NTG的視神經(jīng)損害是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，在有效控制眼壓的同時，如何有效保護(hù)和恢復(fù)NTG視神經(jīng)病變患者的視功能，是當(dāng)前視覺科學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難關(guān)之一。

關(guān)于NTG的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究表明，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞﹙retinalganglion cells，RGCs﹚慢性進(jìn)行性丟失是NTG最主要的病理生理學(xué)特征。NTG的視神經(jīng)本身存在某種異常如供血不足，導(dǎo)致視神經(jīng)對眼壓的耐受性降低，即使在正常眼壓視神經(jīng)也會受到損害，同時血管功能失調(diào)造成了視乳頭在眼壓升高或因低血壓引起眼灌注壓降低時的缺血改變，導(dǎo)致缺血再灌注損傷。NTG可能與其他慢性缺血性終末器官病變有相同的發(fā)病機(jī)制，每日重復(fù)的缺血再灌注損傷，引起累積的RGCs損傷，慢性進(jìn)行性RGCs的丟失，表現(xiàn)為青光眼解剖及視功能上的改變[8-9]。

視盤的血液主要由CRA和SPCA提供。CRA是眼動脈在眼眶內(nèi)主要分支之一，從視神經(jīng)表面穿出，分為上下兩部供應(yīng)視網(wǎng)膜內(nèi)五層及視神經(jīng)乳頭表面的神經(jīng)纖維層，是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞唯一供養(yǎng)血管，它的循環(huán)狀態(tài)直接影響著神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生理功能，因此OA、CRA、SPCA的血流參數(shù)能反映視神經(jīng)乳頭局部的血供狀態(tài)[10-12]。國內(nèi)外研究顯示[9,13-16]，NTG患者CRA的PSV和EDV均降低，CRA的RI升高，因此得出結(jié)論：NTG患者眼球后血流動力學(xué)較正常者降低。本次研究采用彩色超聲多普勒檢測金納多口服液治療后的NTG患者的血流動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)治療組第1個療程結(jié)束各觀察指標(biāo)較入組時差異無統(tǒng)計學(xué)意義，第2個療程、第3個療程結(jié)束復(fù)查CRA、SPCA的EDV、PSV較治療前顯著增加，RI明顯降低，而MD下降速度、RNFL變薄趨勢、視盤盤沿面積變窄速度與對照組比較有顯著差異。提示經(jīng)過一定療程（≥10個月）治療，SPCA和CRA的血液流速明顯提升，從而提升了視盤的血供而改善青光眼視神經(jīng)病變。血液流速的意義雖不等同于血流量，眼血流超聲多普勒檢測到的是血流速度，而眼球后血管管徑目前在活體并無有效的測量方法，但血液流速與流量間有正相關(guān)性[17]。本研究也反證了缺血與青光眼進(jìn)展之間的關(guān)系。

祖國醫(yī)學(xué)把正常眼壓性青光眼歸于“青盲”范疇[18]，認(rèn)為目為肝之竅，為肝之外候?！鹅`樞》說：五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精，肝臟氣機(jī)舒暢條達(dá)，肝血上榮于目，則能辨色視物；肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不暢則血行滯澀，水濕不化則神水流出不暢，瘀滯于內(nèi)，脈絡(luò)瘀阻，目竅閉塞而神光泯滅。所以“青盲”總的病機(jī)就是肝郁氣滯血瘀，治擬疏肝理氣活血。國內(nèi)很多學(xué)者運用疏肝理氣、補腎活血等自擬方治療取得一定療效[19]，但自擬方組方復(fù)雜，每味藥劑量變化難以掌握，臨床觀察例數(shù)少，對于藥物能否長期安全使用缺乏驗證。中藥銀杏葉有活血化瘀通絡(luò)作用，銀杏葉提取物其有效成分是24%的總黃酮（ginkgo-flavone glycolsides）和6%的萜類銀杏內(nèi)酯 (ginkgolides)；銀杏苦內(nèi)酯(bilobalide），最初由德國藥劑師應(yīng)用于臨床。最初用于治療神經(jīng)元變性疾病，特別是以繼發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)病變，如老年性癡呆、帕金森病，取得了一定療效[20]。國內(nèi)外臨床和基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實金納多具有擴(kuò)張血管改善微循環(huán)、抗血小板激活因子（PAF）、抗氧化清除和抑制氧自由基、保護(hù)細(xì)胞線粒體、抑制谷氨酸毒性等藥理作用[21-23]。利用大鼠視神經(jīng)夾傷模型和大鼠急性高眼壓模型，對金納多口服液分別采用口服和腹腔注射給藥的方法，證實該藥確切的RGCs保護(hù)作用[24]。Quarant等[25]采用安慰劑對照的、前瞻性隨機(jī)雙盲交叉試驗觀察金納多口服液對NTG患者視野指數(shù)有明顯改善。林東曉等[26]對40例（60只眼）原發(fā)性青光眼患者經(jīng)藥物或手術(shù)控制眼壓的患者分成兩組，對照組常規(guī)治療，觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服銀杏葉制劑，結(jié)果顯示經(jīng)治療后患者視力、視野和VEP均有改善，且觀察組在療效上明顯優(yōu)于對照組，說明應(yīng)用銀杏葉制劑治療眼壓已控制的原發(fā)性青光眼具有較好的視功能保護(hù)作用。本研究結(jié)果則明確金納多口服液對進(jìn)展性NTG視神經(jīng)保護(hù)作用的可能作用機(jī)制和調(diào)控環(huán)節(jié)，為深入研究銀杏葉制劑防治青光眼進(jìn)展的療效和藥理作用機(jī)制提供臨床依據(jù)，為青光眼患者個性化治療提供參考，改變了目前青光眼降眼壓治療方式單一的狀況。

本研究為探索性研究，以后將開展多中心研究，擴(kuò)大入組例數(shù)，延長觀察時間，增加重復(fù)次數(shù)，以排除結(jié)構(gòu)及功能檢查的正常波動性及測量變異性。未來的目標(biāo)，在于明確缺血原因與青光眼進(jìn)展的因果關(guān)系。

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