趙繼宗

“腦連接圖譜研究是認(rèn)知腦功能并進(jìn)而探討意識(shí)本質(zhì)的科學(xué)前沿，這方面探索不僅有重要科學(xué)意義，而且對(duì)大腦疾病防治、智能技術(shù)發(fā)展也具有引導(dǎo)作用”，2016年習(xí)近平總書記在全國(guó)科技創(chuàng)新大會(huì)上提到腦連接圖譜研究[1]。2018年5月28日習(xí)近平總書記在中國(guó)科學(xué)院第十九次院士大會(huì)、中國(guó)工程院第十四次院士大會(huì)上講到：進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，全球科技創(chuàng)新進(jìn)入空前密集活躍的時(shí)期，新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革正在重構(gòu)全球創(chuàng)新版圖、重塑全球經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)。以人工智能、量子信息、移動(dòng)通信、物聯(lián)網(wǎng)、區(qū)塊鏈為代表的新一代信息技術(shù)加速突破應(yīng)用，以合成生物學(xué)、基因編輯、腦科學(xué)、再生醫(yī)學(xué)等為代表的生命科學(xué)領(lǐng)域孕育新的變革，也就是說(shuō)腦連接圖譜研究是國(guó)家計(jì)劃之一，而神經(jīng)外科領(lǐng)域也需要在這一方面有所作為。

一、對(duì)大腦的理解

神經(jīng)外科，國(guó)外于1504年發(fā)現(xiàn)大腦的大致功能，國(guó)內(nèi)稱為顱相學(xué)，三國(guó)時(shí)期即有記載。三國(guó)時(shí)期，魏延生有“反骨”，即枕骨粗隆，諸葛亮認(rèn)為自己死后魏延必反，于是安排馬岱用計(jì)殺死魏延，說(shuō)明當(dāng)時(shí)中國(guó)即有顱相學(xué)，可用于分析一個(gè)人的性格。1796年德國(guó)解剖學(xué)家弗朗茲·約瑟夫·加爾首次提出顱相學(xué)，即根據(jù)頭顱形狀確定人心理，其指出大腦是“心靈器官”，對(duì)心理學(xué)獨(dú)立非常重要，提倡大腦機(jī)能定位思想是近代腦生理心理的研究基礎(chǔ)。1830年，清代醫(yī)學(xué)家王清任創(chuàng)立“髓海論”，指出人的認(rèn)識(shí)是腦而不是心，從而推翻了“心乃思之關(guān)”的中醫(yī)認(rèn)知。1850年美國(guó)醫(yī)生約翰·馬丁·哈洛發(fā)現(xiàn)一個(gè)鐵路工人外傷后性格發(fā)生了天翻地覆的變化，患者去世后，經(jīng)家屬同意開(kāi)棺取出遺體顱骨，通過(guò)現(xiàn)代技術(shù)計(jì)算機(jī)恢復(fù)其原狀，發(fā)現(xiàn)為額葉損傷，也就是說(shuō)上個(gè)世紀(jì)初神經(jīng)外科的醫(yī)生就介入了大腦認(rèn)知的研究。亨利·古斯塔·莫萊森27歲癲癇嚴(yán)重，于1953年進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后癲癇得到控制但無(wú)法形成新記憶，這個(gè)患者一直受到神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注，逝世1周年后，加州大學(xué)圣地亞哥分校將其大腦制成2600多切片，歷時(shí)30多個(gè)小時(shí)，網(wǎng)絡(luò)實(shí)時(shí)直播，超過(guò)300萬(wàn)點(diǎn)擊量，這是一個(gè)真正的腦庫(kù)標(biāo)本。因此，腦研究很重要的一個(gè)領(lǐng)域就是腦庫(kù)，而現(xiàn)在僅保留一點(diǎn)腫瘤標(biāo)本并不能稱為腦庫(kù)。對(duì)于大腦的研究，并非單個(gè)標(biāo)本就能解決。每一組大腦疾病患者的腦部組織都必須要與另一組相匹配的腦組織進(jìn)行比較。在國(guó)外，各國(guó)人腦庫(kù)直接向科學(xué)家提供他們所需的各種標(biāo)本以供研究。目前，腦庫(kù)標(biāo)本正在為人類揭示更多的人腦奧秘。在疾病治療層面，如阿爾茨海默病研究，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該病特殊的病理學(xué)標(biāo)記和病理學(xué)進(jìn)展規(guī)律，并根據(jù)這些研究，開(kāi)發(fā)針對(duì)性的治療策略和藥物。

21世紀(jì)是腦科學(xué)時(shí)代，神經(jīng)科學(xué)涉及到認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、解剖學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)及認(rèn)知心理學(xué)，合并產(chǎn)生新思維科學(xué)。臨床神經(jīng)科學(xué)包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科和神經(jīng)放射科，是診治人腦疾患和腦損傷的臨床學(xué)科，屬于神經(jīng)科學(xué)之一。腦疾病種類繁多，嬰幼兒因腦發(fā)育障礙所致癲癇、自閉癥；青壯年人群中精神性疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、藥物依賴；老年人神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森綜合征、腦中風(fēng)；顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、植物人狀態(tài)、神經(jīng)損傷修復(fù)及腦膠質(zhì)瘤等，都屬于臨床神經(jīng)科學(xué)的診治范疇。現(xiàn)代腦（神經(jīng)）科學(xué)有11個(gè)領(lǐng)域，而臨床神經(jīng)科學(xué)僅為1/11，更多的領(lǐng)域是基礎(chǔ)研究。目前其他領(lǐng)域離不開(kāi)臨床神經(jīng)科學(xué)，但是臨床上主動(dòng)性不足。其實(shí)臨床上擁有不同尺度與分辨率的成像技術(shù)，是一個(gè)很大的研究?jī)?yōu)勢(shì)，如多模態(tài)影像學(xué)定位活體人腦功能區(qū)和微創(chuàng)神經(jīng)外科技術(shù)[2,3]。采用不同模態(tài)的神經(jīng)成像技術(shù)（如結(jié)構(gòu)、功能和擴(kuò)散磁共振成像等），獲得的腦影像大數(shù)據(jù)可用于提取活體人腦的全腦結(jié)構(gòu)與功能連接模式也可用于腦連接圖譜研究。這種計(jì)算與分析框架可用于發(fā)育、老化及神經(jīng)精神疾病研究（如阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、自閉癥等），揭示人腦認(rèn)知的基本原理以及腦疾病發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制，更可能為疾病的早期診斷和治療評(píng)價(jià)提供新的標(biāo)志物。

二、認(rèn)知障礙疾病研究困局

1817年英國(guó)醫(yī)師帕金森發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征，目前腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）技術(shù)可對(duì)其進(jìn)行控制，但由于發(fā)病機(jī)制不清楚，因此不能徹底解決。1901年德國(guó)精神病/神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨·海默發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病，關(guān)于治療方法至今毫無(wú)進(jìn)展。2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)布腦疾病有22種，占人類疾病總量＞1.5%，其中精神性疾病9種，神經(jīng)性疾病13種，但是其占疾病總負(fù)擔(dān)23%。出現(xiàn)這種情況的原因包括許多腦部疾病發(fā)病機(jī)制不明，因此研發(fā)藥物臨床實(shí)驗(yàn)屢遭失敗。2013年前，十大臨床試驗(yàn)失敗損失13.2億美元，2019年1月輝瑞宣布停止阿爾茨海默病和帕金森綜合征新藥開(kāi)發(fā)，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用臨床后均無(wú)效。說(shuō)明臨床神經(jīng)科學(xué)是腦科學(xué)研究的重要平臺(tái)，是腦認(rèn)知相關(guān)疾病問(wèn)題來(lái)源和腦科學(xué)的試驗(yàn)基地。不同部位腦疾病的診斷治療涉及結(jié)構(gòu)影像學(xué)、功能影像學(xué)、連接組學(xué)、電生理和腦代謝影像，而人類認(rèn)知、情緒和行為改變等腦認(rèn)知功能研究無(wú)法完全用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所替代?；A(chǔ)研究無(wú)法臨床轉(zhuǎn)化或臨床轉(zhuǎn)化失敗的根本原因在于醫(yī)學(xué)倫理的限制，研究者難以使用侵入式技術(shù)研究人腦。因此，臨床疾病造成的腦功能障礙或開(kāi)顱手術(shù)時(shí)的實(shí)時(shí)功能檢測(cè)，成為了探討人腦神經(jīng)機(jī)制的重要途徑，同時(shí)也和臨床麻醉、神經(jīng)外科息息相關(guān)。

三、積極投入國(guó)家的腦計(jì)劃

2016年國(guó)務(wù)院印發(fā)《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》，提出“面向2030年，再選擇一批體現(xiàn)國(guó)家戰(zhàn)略意圖的重大科技項(xiàng)目”。“腦科學(xué)與類腦研究”作為“科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目”已啟動(dòng)的4個(gè)試點(diǎn)之一，進(jìn)入編制項(xiàng)目實(shí)施方案階段。我國(guó)相關(guān)疾病患者絕對(duì)數(shù)量大，緊密整合臨床與基礎(chǔ)力量，從反向思路入手研究認(rèn)知功能的神經(jīng)機(jī)制，是我國(guó)腦科學(xué)研究的優(yōu)勢(shì)之一。2017年7月22日四部委召開(kāi)國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)工作推進(jìn)會(huì)，提出衛(wèi)生健康是與廣大人民群眾息息相關(guān)的重要民生領(lǐng)域，是科技創(chuàng)新的重要著力點(diǎn)和落腳點(diǎn)，要充分發(fā)揮國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心主體責(zé)任和使命擔(dān)當(dāng)，凝心聚力解決臨床醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)、生物技術(shù)研究脫節(jié)，科學(xué)研究成果不能很好轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用等難題。在醫(yī)學(xué)創(chuàng)新領(lǐng)域，臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)處于醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新鏈條的核心樞紐位置，臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生是促進(jìn)新技術(shù)、新產(chǎn)品創(chuàng)新的一支重要力量。其中與腦研究相關(guān)的國(guó)家臨床研究中心有3個(gè)：國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心、國(guó)家精神心理疾病臨床研究中心和國(guó)家老年疾病臨床研究中心?！赌X科學(xué)與類腦研究實(shí)施方案》中指出攻關(guān)認(rèn)知障礙相關(guān)重大腦疾?。òü陋?dú)癥、抑郁癥和老年癡呆），需從多個(gè)方面展開(kāi)，包括基礎(chǔ)研究和臨床研究，了解其分子機(jī)制和生物標(biāo)志物及特異性干預(yù)靶點(diǎn)、神經(jīng)元病理改變?cè)?、神?jīng)環(huán)路異常、疾病表型的發(fā)展軌跡，最終得到基于大數(shù)據(jù)的早診指標(biāo)和優(yōu)治體系，開(kāi)發(fā)新藥和新的醫(yī)療設(shè)備。腦功能臨床轉(zhuǎn)化研究是當(dāng)代我們探索的方向，現(xiàn)在臨床中常用的腦功能定位系統(tǒng)——神經(jīng)導(dǎo)航，是腦研究中的重要手段[4]。也可在腦手術(shù)中驗(yàn)證腦功能，例如手術(shù)中喚醒、神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等[5]。當(dāng)下我們應(yīng)當(dāng)注重以下研究：（1）改變前顳葉“功能啞區(qū)”的認(rèn)識(shí)。臨床需與基礎(chǔ)研究單位合作，對(duì)臨床中的科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行探索研究；（2）語(yǔ)言區(qū)研究；（3）功能區(qū)重塑研究，包括功能區(qū)重塑及其穩(wěn)定性影像學(xué)研究，語(yǔ)言區(qū)重塑研究；（4）植物狀態(tài)意識(shí)恢復(fù)研究：腦損傷意識(shí)障礙研究、植物狀態(tài)患者任務(wù)MR與靜息態(tài)；（5）阿爾茨海默病研究，應(yīng)用人源性Aβ蛋白構(gòu)建動(dòng)物模型流程；（6）神經(jīng)調(diào)控臨床應(yīng)用研究，加強(qiáng)神經(jīng)調(diào)控新技術(shù)開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，包括DBS同步刺激伏隔核/內(nèi)囊前肢預(yù)防復(fù)吸，設(shè)計(jì)新型成癮治療專用DBS電極。全球首個(gè)同步記錄+MR相容DBS可建立獲取人腦數(shù)據(jù)平臺(tái)，揭示腦認(rèn)知功能原理。因此，積極準(zhǔn)備參加腦研究，我建議有五步計(jì)劃：（1）確定一個(gè)課題；（2）總結(jié)工作基礎(chǔ)；（3）搜索前沿領(lǐng)域；（4）整合研究隊(duì)伍，即多學(xué)科交叉融合；（5）尋找合作伙伴。

綜上所述，認(rèn)知科學(xué)是由臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的，因此我們需要注意以下幾點(diǎn)：（1）認(rèn)知障礙性腦疾病頗有歷史淵源；（2）腦研究需要臨床神經(jīng)科學(xué)參與、培養(yǎng)復(fù)合型人才，走出去；（3）確定腦研究方向、主動(dòng)出擊尋找合作伙伴。