趙浩 潘文龍 徐如祥

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是腦血管意外中常見的一種出血性腦卒中，其中動脈瘤性SAH占70%～80%[1]。 出血后的腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是動脈瘤性SAH后的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率70%以上，其中17%～40%的患者將并發(fā)神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，是其高致殘率和死亡率的主要原因[2,3]。CVS的病死率為12%～18%，主要的臨床轉(zhuǎn)歸是遲發(fā)性神經(jīng)功能缺損、遲發(fā)性腦缺血事件甚至死亡，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[4,5]。積極預(yù)防和治療CVS是SAH患者治療和監(jiān)測的重點(diǎn)之一，是臨床比較棘手和亟待解決的難點(diǎn)問題。目前，CVS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，對CVS的預(yù)防和治療，臨床研究多以藥物治療為主，且取得一定的療效。本文就目前CVS發(fā)病機(jī)制的研究及藥物治療效果展開綜述，介紹用藥方案的優(yōu)缺點(diǎn)，以期為SAH后CVS的治療提供更加全面的參考方案和指導(dǎo)價值。

一、CVS發(fā)病機(jī)制

CVS是指由于動脈壁平滑肌收縮，收縮作用大于舒張作用，導(dǎo)致顱內(nèi)血管管腔變狹窄，腦灌注不足，血流動力學(xué)改變，繼而引發(fā)腦組織缺血、缺血性腦損害，是SAH最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，致死率居高不下[6,7]。CVS的中心環(huán)節(jié)是血管平滑肌的異常、持續(xù)性收縮，分為早發(fā)性與遲發(fā)性，一般遲發(fā)性多見。CVS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為SAH后Ca2+超載、舒縮因子失去平衡關(guān)系、炎性反應(yīng)、血管壁結(jié)構(gòu)性破壞、炎性介質(zhì)浸潤等是主要原因[8-10]。主要?dú)w納以下幾個方面：（1）血管凝血系統(tǒng)病理性變化。顱內(nèi)的動脈瘤破裂后，動脈血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，血液失去血管壁的保護(hù)，發(fā)生崩解現(xiàn)象，在崩解過程中會釋放多種降解產(chǎn)物和血管活性物質(zhì)，可激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，引發(fā)微血栓形成和氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮物質(zhì)血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的大量生成，前列腺素I2生成降低，進(jìn)而阻礙血管的自動調(diào)節(jié)機(jī)制，另有出血形成的凝血塊對周圍的血管壁形成壓迫刺激，使得血管失去張力和生理活性，最后引發(fā)嚴(yán)重的CVS[11]。CVS還會增加血小板聚集與血液黏滯度，加重腦組織缺血、缺氧。（2）炎性反應(yīng)。SAH后的血管壁及周圍炎性反應(yīng)非常明顯，SAH增加血管細(xì)胞間黏附因子-1(intercellular adhesion factor-1，ICAM-1)表達(dá)，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞之間的黏附，導(dǎo)致局部腦組織受到白細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致腦組織損害。同時CVS會激活炎性因子，釋放出腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等細(xì)胞因子，繼而產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白，進(jìn)一步激活白細(xì)胞加重CVS[12-14]。有研究報(bào)道，內(nèi)皮素（endothelin，ET）和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）在維持腦血管灌注方面起關(guān)鍵性作用，并與CVS的發(fā)生發(fā)展有明顯相關(guān)性，ET來源于內(nèi)皮細(xì)胞，是收縮血管的活性物質(zhì)，CGRP分布在神經(jīng)系統(tǒng)的部分組織中，是舒張血管的調(diào)節(jié)物質(zhì)[15,16]。（3）機(jī)械損傷刺激。動脈瘤治療術(shù)，無論是外科開顱夾閉，還是介入栓塞治療，均會對腦血管造成機(jī)械刺激，尤其血管內(nèi)治療中，導(dǎo)管、導(dǎo)絲的反復(fù)刺激，損傷血管內(nèi)膜，造成血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，繼而到達(dá)平滑肌收縮的閾值，引發(fā)血管平滑肌收縮，造成CVS。（4）高危因素。周建軍等[17]研究報(bào)道，在破裂顱內(nèi)動脈瘤中，患者年齡≥55歲，開顱夾閉動脈瘤、大腦前動脈瘤、既往顱內(nèi)動脈瘤破裂病史、Fisher分級高、Hunt-Hess分級高，都是CVS的獨(dú)立危險因素。血壓、吸煙史也與CVS具有一定相關(guān)性[18]。

CVS判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華神經(jīng)科學(xué)會指南，以大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）為監(jiān)測點(diǎn)，使用無創(chuàng)經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測，評價標(biāo)準(zhǔn)：痙攣：1次或1次以上MCA流速（Vm-MCA）≥120 cm/s；輕度痙攣：121～140 cm/s；中度痙攣：141～200 cm/s；重度痙攣：＞200 cm/s[19]。 常謙等[20]報(bào)道簡易判斷方法，可以根據(jù)患者的病情變化進(jìn)行判斷，指出當(dāng)患者意識狀態(tài)突然由清醒轉(zhuǎn)為嗜睡或昏迷，進(jìn)行性加重變化，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，化驗(yàn)指標(biāo)白細(xì)胞持續(xù)升高，伴有缺血性腦功能障礙時，可以積極進(jìn)行抗CVS治療。謝飛等[21]研究報(bào)道，有創(chuàng)的腦血管造影作為評價腦血管疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，可以更準(zhǔn)確評估CVS嚴(yán)重程度。另外，SAH術(shù)后1～10 d內(nèi)，監(jiān)測血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，SICAM-1），濃度增高，表明CVS嚴(yán)重。姜大宇等[22]研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metallo protein，MMP-9）與CVS呈正相關(guān)，其主要是在基底膜降解中起關(guān)鍵作用。當(dāng)腦缺血出現(xiàn)時，MMP-9被激化，釋放入血，檢測外周血中MMP-9濃度，可以預(yù)測CVS嚴(yán)重程度。CVS具有遲發(fā)性、一過性與進(jìn)展性的特點(diǎn)。一般發(fā)生在SAH后3 d左右，1周左右達(dá)到高峰，可持續(xù)2～3周。臨床可依據(jù)發(fā)生的時間關(guān)系，針對性用藥，以取得最好的療效。

二、藥物治療方案

1.單純西藥治療：西藥治療CVS已有較多臨床研究報(bào)道，比較經(jīng)典的是尼莫地平注射液、法舒地爾注射液、3H（高血壓、高血容量、高血液稀釋度）療法等，但其療效及不良反應(yīng)一直處于爭議探討階段。尼莫地平屬于1，4-二氫吡啶類Ca2+通道阻滯藥，抑制病理性鈣離子超載，對神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用，從而解除CVS，維持血流，但具有毒性反應(yīng)，不良反應(yīng)較多，有降壓的作用，使用時需要根據(jù)患者不同體質(zhì)的反應(yīng)，監(jiān)測血壓下靈活使用。治療CVS使用方法為：尼莫地平注射液2 mg/10 mL規(guī)格，于0.9%生理鹽水500 mL+20 mg尼莫地平，2次/d，連續(xù)用藥2周，2周后改為口服，采用序貫療法[23]。法舒地爾注射液具有廣泛的藥理作用，屬于RHO（參與有絲分裂黏附、肌肉細(xì)胞收縮、腫瘤細(xì)胞浸潤等一系列生命現(xiàn)象的一種酶）激酶抑制劑，不僅可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善痙攣，而且具有抗炎性因子作用。陳旭等[24]報(bào)道，法舒地爾較尼莫地平療效明顯，使用方法為：規(guī)格2 mL/30 mg/支，0.9%氯化鈉100 mL+30 mg法舒地爾，靜脈滴注，連續(xù)用藥2周。擴(kuò)容療法也得到了大量研究證實(shí)，通過補(bǔ)全患者血液中的所缺成分，使血管得到灌注，盡可能擴(kuò)張，改善血流速度，在用藥上，膠體溶液的效果更優(yōu)于晶體溶液，解除CVS具有明顯的效果，前提要綜合評估患者的心肺功能，注意補(bǔ)液量，準(zhǔn)確記錄出入量[25,26]。丁咯地爾治療CVS的作用機(jī)制是屬于α-腎上腺素能受體抑制劑，選擇性擴(kuò)張微小血管，對正常血管張力不造成影響，臨床安全性高，具有一定的腦保護(hù)功能，使用方法為0.9%氯化鈉250 mL+丁咯地爾150 mg，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)用藥2周[27]。瑞舒伐他汀可以抑制血管收縮物質(zhì)的合成，刺激NO的釋放，進(jìn)而使血管再次舒張，具有一定的CVS預(yù)防效果，對缺血性神經(jīng)損傷發(fā)生風(fēng)險降低40%～50%左右。瑞舒伐他汀聯(lián)合法舒地爾用藥，可以發(fā)揮協(xié)同作用，增加腦血流灌注，改善預(yù)后[28,29]。 杜延平等[30]報(bào)道，長春西汀治療CVS通過動脈途徑給藥優(yōu)于靜脈途徑。長春西汀是一種吲哚類生物堿，從夾竹桃科長春花中提取，具有較好的脂溶性，能夠透過血腦屏障，對腦血管具有選擇性擴(kuò)張作用，還可以降低血液黏滯度。靜脈給藥方式為持續(xù)泵入，動脈經(jīng)導(dǎo)管超選靶血管給與緩慢推注。周建宏等[31]研究報(bào)道，對于SAH后，病情允許情況下，術(shù)后1 d給予高壓氧治療，可以有效改善CVS并發(fā)癥，及時糾正腦組織缺氧狀態(tài)，提高腦組織血氧含量，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。根據(jù)CVS發(fā)生與炎性因子的相關(guān)性，給予IL-10，再聯(lián)合尼莫地平給藥，在臨床研究中，取得滿意療效。根據(jù)患者體質(zhì)量，25 μg/kg，皮下注射，1次/d，療程為2周[32]。依達(dá)拉奉作為一種抗氧化的神經(jīng)保護(hù)劑，被廣泛應(yīng)用在神經(jīng)科，對心腦血管具有保護(hù)性。依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平用藥，也可以有效緩解CVS癥狀，改善預(yù)后[33,34]。李樹浩等[35]研究報(bào)道，尤瑞克林給予靜脈滴注，可以改善CVS癥狀。使用方法是0.9%氯化鈉100 mL+0.15 PNA單位，2次/d，21 d為一個療程。尤瑞克林是改善后循環(huán)缺血的重要藥物，對內(nèi)皮細(xì)胞可以有效保護(hù)，選擇性擴(kuò)張缺血部位的血管，改善缺血半暗帶，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。楊彬源等[36]報(bào)道，應(yīng)用馬來酸桂哌齊特聯(lián)合尼莫地平治療CVS的臨床療效，兩者協(xié)調(diào)擴(kuò)張痙攣血管。馬來酸桂哌齊特的作用機(jī)制也是鈣離子阻滯，是新一代哌嗪類藥物，可以舒張血管、改善血管灌注。使用方法為0.9%氯化鈉500 mL+320 mg，靜脈滴注，2次/d，2周為一個療程。CVS與麻醉用藥的關(guān)系表明，給予適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，降低交感神經(jīng)興奮，可以有效降低CVS的發(fā)生率。右美托咪定的應(yīng)用，能夠穩(wěn)定血流動力學(xué)改變，將CVS的發(fā)生減少[37]。最新研究報(bào)道磁導(dǎo)向納米磁性藥物載體治療CVS具有高定位，靶向治療優(yōu)勢，對Fe2+具有高度親和力，能夠阻斷CVS的進(jìn)展，還具有抗自由基的作用，有效改善CVS的癥狀，目前僅限于動物實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步推廣，還需要大量臨床試驗(yàn)[38]。通過臨床報(bào)道，CVS單純西藥物治療，能夠取到一定的臨床效果，但是存在不良反應(yīng)較多，如低血壓、皮疹、過敏反應(yīng)等，影響臨床進(jìn)一步治療。

2.中西藥聯(lián)合治療：從一個整體概念出發(fā)，以中藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合西藥作為治療方案，可起到標(biāo)本兼治的滿意療效。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)表明，腦缺血是頭部內(nèi)傷，陽化風(fēng)動，臟腑功能失調(diào)，元?dú)鈸p傷，導(dǎo)致淤血阻滯，可采用補(bǔ)氣、通絡(luò)藥方進(jìn)行治療。對于嚴(yán)重的CVS，臨床研究多以聯(lián)合用藥，達(dá)到協(xié)同作用，盡快恢復(fù)腦血管灌注，可保護(hù)腦神經(jīng)。中、西藥聯(lián)合用藥目前在臨床中取得一定的療效。參附注射液聯(lián)合尼莫地平治療CVS，主要是應(yīng)用中成藥參附對微循環(huán)具有促進(jìn)作用，可以養(yǎng)神益智，大補(bǔ)元?dú)?。腦血疏口服液是一種根據(jù)補(bǔ)氣原理，進(jìn)行炮制，具有擴(kuò)張血管、抗炎、改善微循環(huán)的功效，只是目前還處于動物實(shí)驗(yàn)研究階段，需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[39]。胡艷龍等[40]報(bào)道，清開靈聯(lián)合尼莫地平，有效調(diào)節(jié)前循環(huán)SAH引起的CVS，改善預(yù)后，清開靈主要是由水牛角、膽酸、梔子、珍珠母、板藍(lán)根、黃芩苷、金銀花及豬去氧膽酸，綜合提煉而成，具有擴(kuò)張腦血管、清除氧自由基，保護(hù)腦神經(jīng)等功效。補(bǔ)陽還五湯以補(bǔ)氣活血、升清降濁，是治療中風(fēng)的方劑，聯(lián)合尼莫地平用藥治療CVS，優(yōu)于單純西藥治療的效果[41]。疏肝解痙湯加中醫(yī)針灸，可以改善腦血管循環(huán)，促進(jìn)代謝，用藥后主要是增加CVS患者血清中的SOCS-3介導(dǎo)的信號通路，降低炎性因子刺激，保護(hù)腦神經(jīng)[42]。應(yīng)用比較廣泛的醒腦靜注射液也是一種中成藥，是從安宮牛黃丸為基礎(chǔ)進(jìn)行改制而成，可以抑制SAH后海馬神經(jīng)元凋亡，保護(hù)腦神經(jīng)，降低炎性因子水平，降低CVS的炎性反應(yīng)，更好地改善預(yù)后[43]。

三、結(jié)論

CVS是SAH后常見的并發(fā)癥之一，因其危害大，嚴(yán)重影響患者的健康水平。已知的發(fā)病機(jī)制有紅細(xì)胞分解后釋放的氧合血紅蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮素、膽紅素氧化產(chǎn)物、炎性因子、免疫反應(yīng)等，根據(jù)發(fā)病機(jī)制對癥用藥，臨床報(bào)道也表明中西藥聯(lián)合用藥，可起到協(xié)同作用，且基本以尼莫地平聯(lián)合其他藥物為治療方案，效果優(yōu)于單純使用抗血管痙攣藥物。如何有效降低CVS患者的致殘率和死亡率，一直是臨床醫(yī)生亟待解決問題，希望能夠通過準(zhǔn)確分析CVS的發(fā)生機(jī)制，專注中心環(huán)節(jié)，進(jìn)行積極干預(yù)治療，盡早給予對癥和腦保護(hù)治療，防止CVS進(jìn)一步發(fā)展，這些問題還需要臨床大量的研究證實(shí)。本文認(rèn)為，患者發(fā)生SAH后，需根據(jù)具體病情準(zhǔn)確識別CVS，給予聯(lián)合抗CVS治療，動態(tài)監(jiān)測患者的腦血流情況，一直持續(xù)到痙攣期結(jié)束，積極改善患者預(yù)后。但關(guān)于CVS的明確性發(fā)病機(jī)制及相關(guān)抗CVS藥物的經(jīng)典治療方法和單純新藥的開發(fā)方面還需要臨床多方面研究。