周淳 江洪 張樹龍 丁家望

過去半個世紀，人類在心臟起搏領(lǐng)域取得了長足進展。經(jīng)靜脈導(dǎo)線植入仍然是目前起搏技術(shù)的核心與基石，然而導(dǎo)線及囊袋相關(guān)的圍手術(shù)期風(fēng)險及遠期并發(fā)癥仍頻繁發(fā)生，無導(dǎo)線心臟起搏器應(yīng)運而生[1]。初步研究表明，與傳統(tǒng)起搏器相比，無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)具有更好的安全性及良好的療效。筆者回顧相關(guān)研究，尋找證據(jù)，就無導(dǎo)線起搏器目前最新臨床進展再做一綜述。

1 無導(dǎo)線起搏器類型、組成及工作原理

目前無導(dǎo)線起搏器主要有三類:圣猶達公司的NanostimTM無導(dǎo)線起搏器(LCP)、美敦力公司 MicraTM(TPS)、基于超聲介導(dǎo)的 WiCSTM系統(tǒng)。

1.1 NanostimTM起搏器 LCP長4.14 cm，寬0.59 cm，重約2 g，預(yù)期使用壽命可達9～10年，起搏模式為VVI/VVIR，經(jīng)皮操作，主動固定方式，其尾端保留接口，以便對起搏器進行位置調(diào)整或拔除。在X線引導(dǎo)下經(jīng)股靜脈穿刺，使用可調(diào)彎遞送系統(tǒng)將起搏器植入右室，經(jīng)能量轉(zhuǎn)換的無導(dǎo)線起搏通過超聲或電磁能量轉(zhuǎn)換成為起搏電脈沖。

1.2 MicraTM起搏器 TPS長2.59 cm，寬0.66 cm，重約2 g，體積較LCP更小，預(yù)期使用壽命可達7～15年，起搏模式為VVI/VVIR，具有與MRI相兼容的優(yōu)點。與LCP起搏器作用及操作方式相似。在這兩種無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)中，陰極都位于起搏器的遠端，并且都包含類固醇涂層以減少局部炎癥反應(yīng)。有關(guān)分析顯示:TPS較LCP總體植入成功率更高(99.2%vs 95.8%)，植入6個月后的起搏閾值及感知有效性更好(98.3%vs 90%)。并發(fā)癥方面，TPS總事件發(fā)生率較LCP偏低(4%vs 6.5%)，除心臟穿孔發(fā)生率相近，其他血管并發(fā)癥、設(shè)備移位、肺栓塞等并發(fā)癥TPS較LCP均下降[2]?？傮w而言，TPS在短中期安全性、手術(shù)并發(fā)癥及植入工作效能方面均優(yōu)于LCP，但仍然需要大規(guī)模、長期的臨床隨訪研究證實。

1.3 WiCSTM系統(tǒng) 該系統(tǒng)主要適用于心臟再同步化治療(Cardiac resynchronization therapy，CRT)過程中左室電極放置失敗的患者。主要由三部分組成:左室起搏單元，接收超聲能量轉(zhuǎn)變?yōu)槠鸩娔?；皮下脈沖發(fā)生器，由電池、超聲發(fā)生器組成，發(fā)放超聲波；傳統(tǒng)起搏裝置。該系統(tǒng)由發(fā)生器發(fā)動超聲波，接收器將其轉(zhuǎn)換為供心臟起搏的電能。WiCSTM系統(tǒng)可以在檢測到右室起搏信號后3 ms內(nèi)進行同步左室起搏，以起到類似于CRT的作用。這套裝置的實質(zhì)就是一種能量轉(zhuǎn)換的無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)。WiCSTM系統(tǒng)的優(yōu)勢:無導(dǎo)線左室心內(nèi)膜起搏相對于傳統(tǒng)的經(jīng)心外膜-心內(nèi)膜透壁激動順序起搏更加接近生理性起搏，而且可以增強左室收縮與舒張功能，減少心室復(fù)極離散度，從而減少致心律失常的可能性；而且僅需更低的起搏能量輸出。此外，因為它不受限于那些經(jīng)冠狀竇的靜脈電極植入，故能夠提供最佳的左室內(nèi)膜起搏部位，也沒有膈神經(jīng)刺激的附加不良反應(yīng)。WiSE-CRT研究和SELECT-LV研究均發(fā)現(xiàn)，通過在左室內(nèi)膜面適宜的位置，植入左室心內(nèi)膜無線起搏器能夠改善部分心力衰竭患者的左室射血分數(shù)[3－4]。此外，2016年Tjong等[5]的研究首次證實:植入無導(dǎo)線起搏器和埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)可以通過設(shè)備之間的無線連接而實現(xiàn)對心臟節(jié)律管理。然而WiCSTM系統(tǒng)仍然存在以下不足:①雖然左室接收組件實現(xiàn)了無導(dǎo)線化，但整個系統(tǒng)仍然需要導(dǎo)線傳輸系統(tǒng)。②長期暴露于超聲能量下的皮下及心肌組織可能會產(chǎn)生無法預(yù)估的不良后果。③外部環(huán)境變化可能會對超聲聲窗產(chǎn)生干擾從而影響起搏器的感知與起搏性能。④與傳統(tǒng)電源相比，目前超聲介導(dǎo)的能量傳遞起搏系統(tǒng)效能低下，可能導(dǎo)致電池壽命縮短[6－7]。雖然目前的 WiCSTM系統(tǒng)及與ICD融合系統(tǒng)并未實現(xiàn)真正的無導(dǎo)線化，但為今后進一步研發(fā)無導(dǎo)線、多種裝置組合而成的多心室植入起搏系統(tǒng)提供了新思路。

2 無導(dǎo)線起搏技術(shù)相關(guān)的臨床研究

2.1 LEADLESS I研究[8]2014美國心律學(xué)會年會科學(xué)會議上公布的LEADLESS I研究顯示，LCP 1年隨訪安全性和有效性良好。該研究中，通過導(dǎo)管植入的LCP旨在減少電極導(dǎo)線相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥?；颊咴?012年12月至2013年4月植入LCP，平均起搏閾值置入時是0.8V，3、9、12個月時起搏閾值分別為0.46、0.4及0.43V。植入時R波感知8.26 m V，3、9、12個月時分別為10.65、10.64及10.32m V。術(shù)后起搏閾值與阻抗較植入時明顯下降。90天數(shù)據(jù)顯示，植入成功率為97%，94%的患者無并發(fā)癥。90天和1年時設(shè)備工作良好、無額外的并發(fā)癥，包括設(shè)備移位、室性心律失常、感染、設(shè)備故障或早期電池損耗等。

2.2 LEADLESS II研究[9]LEADLESS II是一項前瞻性、非隨機、上市前研究，納入了來自3個國家56個研究點的526例患者(平均年齡75.8歲)。所有患者采用可操縱輸送導(dǎo)管植入主動固定，頻率自適應(yīng)功能起搏器。主要有效性終點是6個月時臨床上可接受的起搏捕獲閾值(0.4ms時≤2.0 V)和感應(yīng)(R波≥5.0 m V或≥植入值)，主要安全性終點為在同一時間內(nèi)未發(fā)生裝置相關(guān)嚴重不良影響(SADEs)。在300例患者中，主要的有效性和安全性終點均達到90.0%和93.3%，成功植入患者的有效性為93.4%。超過6個月的SADEs率為6.7%，包括心臟穿孔(1.3%)，裝置移動(通過經(jīng)皮成功恢復(fù))(1.7%)，捕獲閾值升高(需經(jīng)皮恢復(fù)和放置一個新的無線起搏器)(1.3%)。以上患者均沒有發(fā)生裝置相關(guān)性感染或設(shè)備故障。在5例裝置移位中，有3例裝置栓塞到肺部，2例移動到右側(cè)股靜脈。同一操作者植入的病例按照前10例與后續(xù)患者進行分類比較，該過程SADEs、裝置移位和心臟穿孔率分別從6.8%、1.3%、1.5%變成3.6%、0.0%、1.8%。LEADLESS II研究結(jié)果為無導(dǎo)線起搏技術(shù)適用于臨床提供了有力支持。

2.3 Micra研究 2016年Reynolds等[10]報道了一項多中心、前瞻非隨機對照試驗的早期研究結(jié)果。該試驗根據(jù)指南推薦入選了來自6大洲19個國家56個中心的725例患者，隨訪6個月。該研究主要針對TPS系統(tǒng)，試驗的植入成功率為99.2%，其中25(3.4%)名患者出現(xiàn)了28種起搏器相關(guān)并發(fā)癥。他們將主要并發(fā)癥的發(fā)生率與來自6個以前發(fā)表研究的2 667例靜脈起搏器患者比較，TPS系統(tǒng)具有更低的并發(fā)癥比例(RR為0.49，95%CI，0.33～0.75)。同時，術(shù)后6個月隨訪時具有低(電壓≤2 V，脈寬0.24 ms)并且穩(wěn)定(植入后起搏閾值增加＜1.5 V)的起搏閾值。Micra研究表現(xiàn)出較好的安全性及有效性。

2.4 心房顫動無導(dǎo)線起搏研究 2015年Reddy等[11]在對無導(dǎo)線起搏器的一項研究中指出對于射頻消融及藥物治療效果不佳的心房顫動患者可考慮植入單心室的無導(dǎo)線起搏器。利用其VVIR工作模式改善持續(xù)性心房顫動患者的房室傳導(dǎo)，從而達到頻率控制的作用，同時進一步減少了導(dǎo)線相關(guān)的并發(fā)癥。Yarlagadda等[12]自2014年2月到2016年11月間納入127名心房顫動患者接受房室結(jié)消融同時植入永久起搏器。分為兩組:無導(dǎo)線起搏器組(LP組，60例)和傳統(tǒng)單腔起搏器組(CTP組，67例)。LP組發(fā)生1例嚴重不良事件(起搏和感知功能喪失)，CTP組出現(xiàn)2例(電極脫位)。LP組出現(xiàn)6例輕微并發(fā)癥(早期5例，晚期1例)，CTP組3例(均為早期)。以上結(jié)果表明，在接受房室結(jié)消融的心房顫動患者中，無導(dǎo)線起搏器植入是可行且安全有效的。

2.5 WiSE-CRT研究 2014年Auricchio等[3]報道了WiSE-CRT(Wireless Stimulation Endocardially for CRT)試驗結(jié)果，該試驗納入了17例心力衰竭患者，其中13例(76%)成功植入 WiCSTM系統(tǒng)，隨訪1個月，其中3例出現(xiàn)心包壓塞，另有2例需要重新調(diào)整發(fā)生器位置，1例出現(xiàn)不明原因的電池耗竭，該試驗最終因安全性問題而終止。另外一項研究SELECT-LV重新設(shè)計了 WiCSTM傳遞系統(tǒng)，14例入選，成功植入12例(86%)，無相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，同時12例患者QRS波時限縮短(60±24)ms，目前該試驗仍在歐洲進行中[4]。

2.6 Nanostim研究 Tjong等[13]在2018年剛剛完成了一項基于NanostimTM無導(dǎo)線起搏器(LCP)安全性及有效性的3年隨訪研究。研究納入從2014年6月至2016年5月的31例植入LCP的患者[年齡(77±8)歲，男性67%]，評估SADEs發(fā)生情況和LCP的起搏感知性能。在3年的隨訪中，23例(74%)存活，沒有一例死亡最終歸因于LCP。有3例(9.6%)發(fā)生器械相關(guān)并發(fā)癥，其中2例與手術(shù)相關(guān)。第1例在植入過程中發(fā)生穿孔導(dǎo)致心臟壓塞，搶救成功，但于起搏器植入后第5天死于急性缺血性腦梗塞。第2例術(shù)中無意將LCP通過未閉合的卵圓孔置入左室，采取了器械取回。第3例在37個月后隨訪中由于電池故障導(dǎo)致通訊中斷和起搏失敗。所有患者沒有發(fā)生晚期設(shè)備移位，器械感染及起搏器綜合征，起搏閾值3年隨訪均未發(fā)生顯著變化。與傳統(tǒng)靜脈植入起搏器相比，LCP的SADEs發(fā)生率下降，同時起搏感知功能無顯著差異。

3 無導(dǎo)線起搏技術(shù)目前的問題及爭議

毫無疑問，無導(dǎo)線起搏器的問世給患者帶來了更加安全、并發(fā)癥更少的獲益，給手術(shù)醫(yī)生也進一步減少了植入難度，提高了植入成功率。但目前已經(jīng)進入臨床應(yīng)用的幾款無導(dǎo)線起搏器尚存在以下問題需要進一步解決及需要更多的臨床試驗來驗證遠期安全性及有效性[14－15]。

3.1 僅適用于單心室起搏 現(xiàn)有的無導(dǎo)線起搏器最大的局限性在于其只能適用于單心室起搏，暫無雙室起搏裝置，起搏模式比較單一(VVR/VVIR)，這可能導(dǎo)致房室失同步的非生理性起搏增加。目前的兩款無導(dǎo)線起搏器尚無除顫功能，所謂WiCSTM系統(tǒng)實質(zhì)上也只不過是傳統(tǒng)起搏器與單心室起搏相結(jié)合。

3.2 安全性及手術(shù)并發(fā)癥 自2014年到2017年幾個臨床試驗相繼分析了無導(dǎo)線起搏器可能發(fā)生的圍手術(shù)期并發(fā)癥。LEADLESS II研究中，發(fā)生5例裝置移位，有3例裝置栓塞到肺部，2例移動到右側(cè)股靜脈。對并發(fā)癥和操作者經(jīng)驗的一個亞組分析表明，SADEs率將有望隨著操作者經(jīng)驗增加而減少，以上嚴重并發(fā)癥可能與手術(shù)操作者植入經(jīng)驗不足有關(guān)[9]。Chan等[16]在2017年進行的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)在LCP起搏器植入后少數(shù)患者發(fā)生了起搏閾值升高的情況。2017年Roberts等[17]報告了一項關(guān)于 MicroTM無導(dǎo)線起搏器的前瞻非對照試驗早期結(jié)果，該試驗根據(jù)指南入選了來自20個國家96個中心的795例患者，隨訪1個月，其中植入成功率為99.6%(792/795)，其中12例(1.5%)出現(xiàn)了13個相關(guān)并發(fā)癥，嚴重并發(fā)癥包括心包壓塞1例(1.5%)、起搏器移位1例(1.5%)和感染所致的膿毒癥1例(1.5%)。該研究出現(xiàn)了幾種可能的并發(fā)癥如心包積液、裝置脫落、感染，但總體發(fā)生率較低。然而，Tjong等[18]比較了無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)單腔起搏器之間的手術(shù)并發(fā)癥及安全性，卻得出了與以往研究不同點:傳統(tǒng)電極導(dǎo)線單腔起搏器手術(shù)早期并發(fā)癥發(fā)生率為4.1%，而無導(dǎo)線起搏器發(fā)生率稍高，為4.8%。這些并發(fā)癥主要集中在心臟穿孔、裝置脫落、血管入路上，而遠期并發(fā)癥目前暫無相關(guān)數(shù)據(jù)。Vamos等[19]關(guān)于無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)起搏器安全性、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析總共入選28項研究，包括60 744例行常規(guī)起搏器植入的患者。導(dǎo)線穿孔發(fā)生率為0%～6.37%。而在2項無導(dǎo)線起搏器研究中(LEADLESS I、LEADLESS II)，心臟穿孔的發(fā)生率為1.52%。即無導(dǎo)線起搏器心臟穿孔發(fā)生率似乎比傳統(tǒng)起搏器略高，以上差異可能與術(shù)者學(xué)習(xí)曲線有關(guān)。仍然需要更多的臨床試驗來證實究竟無導(dǎo)線起搏器在急、慢性并發(fā)癥、安全性以及長期的起搏感知功能是否優(yōu)于傳統(tǒng)起搏器。

3.3 電池效能及裝置取出問題 目前超聲介導(dǎo)的能量傳遞起搏系統(tǒng)效能低下，可能導(dǎo)致電池壽命相對較短。TCP因更小的體積因素使得電池容量更少(120 m Ah)，而且TCP采用射頻遙測技術(shù)，這導(dǎo)致了更快的電池消耗[20]。無導(dǎo)線起搏器電池耗竭問題，是目前仍然沒有有效解決的困境。其次，目前拔除無導(dǎo)線起搏器的臨床經(jīng)驗尚不足，一旦發(fā)生裝置脫落，其造成的危害程度遠超過傳統(tǒng)起搏器導(dǎo)線脫落。而長期植入后嚴密包裹在起搏器外部的心肌組織也會對其取出造成困難[21]。另外，有研究表明WiCSTM系統(tǒng)以及ICD融合系統(tǒng)各單元之間可能會產(chǎn)生信號傳導(dǎo)延遲，反而增加了房室失同步。關(guān)于究竟能在右室內(nèi)同時植入多少設(shè)備的問題以及設(shè)備之間是否可能存在相互影響也沒有答案[20，22－23]。無導(dǎo)線起搏器成本貴，售價高昂，限制了其在大多數(shù)發(fā)展中國家或者醫(yī)保體系不完善國家推廣應(yīng)用。

4 無導(dǎo)線起搏技術(shù)的未來展望

盡管無導(dǎo)線起搏器僅限于單腔起搏，存在心臟穿孔、裝置脫落等弊端，且目前尚缺乏大規(guī)模遠期隨訪觀察研究，在國內(nèi)植入例數(shù)不多。無導(dǎo)線起搏技術(shù)避免了電極相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，而且植入成功率高，植入過程簡單，裝置小巧患者更容易接受，因此其具有良好的發(fā)展前景。無導(dǎo)線的多室起搏系統(tǒng)正在開發(fā)中，目前尚無可用數(shù)據(jù)，不同腔室設(shè)備-設(shè)備的信號傳導(dǎo)、接收和固定機制是多室起搏研發(fā)的挑戰(zhàn)。隨著無導(dǎo)線起搏技術(shù)的迅猛發(fā)展，起搏治療將有望發(fā)展到多室多組起搏系統(tǒng)，使下一代無導(dǎo)線起搏技術(shù)的適應(yīng)證及應(yīng)用范圍進一步擴大，更好的應(yīng)用于臨床。