張上珠，趙久良，李夢濤，曾小峰

第11屆歐洲狼瘡大會于2018年3月21日至24日在德國杜塞爾多夫舉行，來自全球62個國家1000余名學者參加了此次盛會。本屆大會共設有兩個主會場，內容包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的發(fā)病機制，活動度評估，治療新進展，預后評估，SLE并發(fā)抗磷脂抗體綜合征的診治以及SLE并發(fā)妊娠的管理和治療等。迄今為止，多種免疫抑制劑被用于治療SLE，但狼瘡治療的現(xiàn)狀并不令人滿意：部分患者疾病控制欠佳，疾病導致生活質量較差，同時存在治療相關不良反應，因此仍需要治療SLE的新型藥物。目前藥物的研究熱點包括抑制B淋巴細胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)、抑制干擾素途徑、抑制T細胞和B細胞信號傳導的藥物等。本文概述本次大會提到的新型治療藥物。

1 Belimumab

Belimumab(貝利木單抗，Benlysta, GlaxoSmithKline,Research Triangle Park, North Carolina, USA) 是一種針對BAFF的人源特異性單克隆抗體，2013年始被美國、加拿大和歐洲批準用于自身抗體陽性且應用常規(guī)治療后仍活動的SLE患者[1]。Belimumab 被批準應用于SLE的治療，是基于針對除狼瘡腎炎和神經(jīng)精神狼瘡以外的活動性SLE患者進行的兩個Ⅲ期臨床試驗BLISS-52和BLISS-76[2-3]。在這兩個試驗中, 第52周時試驗組SLE反應指數(shù)(SLE responder index，SRI)4反應率均高于對照組。來自美國、加拿大和歐洲的Belimumab聯(lián)合SLE常規(guī)治療24個月的觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)：Belimumab聯(lián)合常規(guī)治療可改善疾病活動度和實驗室指標，并有助于激素減量和節(jié)省醫(yī)療資源[4-6 ]。亦有研究表明Belimumab對于中重度活動SLE患者的皮膚損害有效[7]。

最近一項中國、日本和韓國共49個中心參加的針對Belimumab治療SLE(BEL113750; NCT01345253)的多中心隨機對照雙盲Ⅲ期臨床試驗，將 SLE患者以2∶1的比例隨機分配到靜脈Belimumab 10 mg/kg組或安慰劑組，每4周1次，共48周。結果表明第52周時Belimumab組的SRI-4反應率、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)(SELENA-SLEDAI) 下降≥4的百分數(shù)和SRI-7均顯著高于對照組；對于基線激素用量大于7.5 mg/d的患者，Belimumab組較安慰劑組激素用量顯著減少。兩組不良事件發(fā)生率類似。因此得出結論：Belimumab可以顯著改善亞洲東北地區(qū)SLE患者的疾病活動度，并有助于減少激素用量，無明顯不良反應[4]。

2 Anifrolumab

α干擾素在SLE患者發(fā)病機制中的多種通路上起作用。鼠模型實驗表明α干擾素受體缺乏會減少狼瘡樣癥狀[5-6]；相反，α干擾素會增加鼠模型的狼瘡樣癥狀[8]。α干擾素濃度與SLE疾病活動度評分(SLE disease activity index，SLEDAI)和抗dsDNA濃度呈正相關[9]。而且α干擾素的驅動基因(IFNGS)的表達程度也與SLE疾病活動度相關[10]。Anifrolumab (AstraZeneca, Gaithersburg, Maryland, USA) 是一種全人源的IgG1單克隆抗體，可與α干擾素受體結合并使其中性化，從而阻止α干擾素相關細胞效應傳導[11]。在一項Ⅱb臨床試驗(MUSE實驗)中，SLE患者接受Anifrolumab 300 mg 每4周一次，與對照組相比在第24周時SRI-4反應率顯著增加，持續(xù)減量激素比例也顯著增加[12]。對于基線時IFNGS表達水平高的患者上述反應更顯著[12]。經(jīng)過1年的治療，Anifrolumab組患者的皮疹、脫發(fā)和關節(jié)癥狀均較對照組得到顯著改善[8]。盡管Anifrolumab組患者較對照組出現(xiàn)更多帶狀皰疹或流感，但兩組患者不良事件發(fā)生率并沒有顯著差異[12]。目前有2項正在進行的Ⅲ期臨床試驗用于評估不同劑量Anifrolumab對中重度SLE患者治療的有效性和安全性。Anifrolumab-MEDI-546證實在第365天300 mg 每4周1次組和1 000 mg每4周1次組患者的SIR-4反應率均較對照組顯著增高，但兩個劑量組的有效性并沒有顯著增加。試驗過程中并無意外藥物不良事件發(fā)生。隨著藥物劑量的增加，帶狀皰疹的發(fā)生率隨之增加，但抗病毒治療有效。對于流感發(fā)生率的增加并不確定。

3 Ustekinumab

IL-12、IL-23與產(chǎn)生組織炎癥的致病性輔助T細胞有明確關系[13]。IL-12和IL-23參與炎癥反應和免疫反應，如自然殺傷細胞的活化以及CD4+T細胞的分化和激活，而且它們都分別與p40蛋白亞單位結合。SLE患者血漿中IL-12和IL-23水平均顯著高于對照組[12，14-19 ]。IL-12和IL-23水平的升高與SLEDAI評分呈顯著正相關[17-18]。在SLE患者和SLE鼠模型試驗中，發(fā)現(xiàn)IL-23可減少IL-2，增加IL-17產(chǎn)物。拮抗IL-23對于SLE具有治療價值[12]。Ustekinumab (UST，烏司奴單抗)STELARA?是一種人源IgG1κ單克隆抗體，它可與p40蛋白亞單位特異性結合，從而阻斷IL-12和IL-23兩種細胞因子，已被批準用于治療銀屑病、銀屑病關節(jié)炎和克羅恩病。

目前有一項II期臨床試驗研究UST治療SLE患者的安全性與有效性。該研究針對的是抗體(ANA，和/或抗dsDNA，和/或抗Sm)陽性且中重度活動的SLE患者。102例受試者隨機分為60例藥物組和42例對照組，藥物組患者每8周注射一次UST，每次劑量為6 mg/kg。結果表明第24周時試驗組SRI-4反應率顯著高于對照組，SLEDAI-2K較對照組顯著下降；抗dsDNA水平較對照組下降；C3水平較對照組上升。因此得出結論：UST治療對SLE患者的臨床和實驗室指標改善均比對照組顯著有效，UST 可能是SLE的一種新型有效的治療方式。

4 GA101

在狼瘡腎炎患者中，B淋巴細胞浸潤腎臟是導致腎功能衰竭的主要因素[15]。GA101是一種新型糖基化工程Ⅱ型單克隆抗體，可特異性與B細胞表面表達的CD20抗原結合，通過兩種機制誘導B細胞死亡。一方面可與FcγRⅢa受體結合通過抗體介導的細胞毒途徑(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)殺死B細胞[16-17]；另一方面可促進細胞直接死亡(在沒有補體激活或ADCC情況下，直接殺死CD20+B細胞)[20]。GA101通過清除B細胞可能對于狼瘡腎炎患者的治療起到作用。目前正在進行一項多中心隨機雙盲對照Ⅱ期臨床試驗以評估GA101對Ⅲ/Ⅳ型狼瘡腎炎患者治療的安全性和有效性，該試驗比較GA101+霉酚酸酯+糖皮質激素與安慰劑+霉酚酸酯+糖皮質激素在Ⅲ/Ⅳ型增殖性狼瘡腎炎的治療有效性，對第52周時達到腎臟完全緩解的患者比例、腎臟部分緩解的患者比例以及PGA較基線時的改變等研究終點進行分析。

5 GDC-0853

GDC-0853是一種Bruton′s 酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)可逆性抑制劑，它是非受體酪氨酸激酶tec家族中的一員[18-19]。BTK在B細胞BCR信號傳導和髓細胞FcγR信號傳導中都起重要的作用[21]，而這兩種細胞可介導SLE和其他自身免疫性疾病的發(fā)病[22]。目前正在進行一項多中心隨機雙盲對照Ⅱ期臨床試驗，研究GDC-0853聯(lián)合常規(guī)治療在中重度活動性SLE患者治療中的安全性和有效性。研究將對第48周時的SRI-4反應率；第36～48周口服糖皮質激素持續(xù)減量至小于10 mg/d，第48周時的SRI-4反應率；第12～24周口服糖皮質激素持續(xù)減量至小于10 mg/d，第48周時的SRI-4反應率以及患者不良反應的比例進行探究和分析。

6 Voclosporin

Voclosporin (Aurinia Pharmaceuticals, Victoria, Canada) 是一種鈣調磷酸酶抑制劑，具有免疫抑制作用[20],化學結構與環(huán)孢素A類似，只在一個氨基酸有差別，有更強的鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制作用以及較小的血漿濃度變異性。在一項研究狼瘡腎炎的臨床Ⅱb臨床試驗中, Voclosporin 兩種劑量(23.7和39.5 mg)，每天給藥2次，第48周時腎臟完全緩解率和部分緩解率均顯著高于對照組[23]。另一項研究Voclosporin治療活動性狼瘡腎炎有效性和安全性的Ⅲ臨床試驗正在招募患者。

7 Baricitinib

眾所周知，JAKs在炎癥過程中參與介導了多種細胞因子的信號轉導[24]。Baricitinib是一種口服選擇性JAK1和JAK2抑制劑[25],已經(jīng)被批準在全球40多個國家用于類風濕關節(jié)炎的治療，也可能在SLE中有治療價值。一項Ⅱ期臨床試驗研究Baricitinib在活動性SLE患者中的有效性和安全性，結論是每日服用4 mg Baricitinib的患者較安慰劑組在臨床表現(xiàn)方面有顯著改善，安全性與既往研究一致。該研究為今后進行Baricitinib治療SLE的Ⅲ期臨床試驗奠定了基礎[26]。

本次會議也提到一些SLE臨床試驗失敗、沒有達到主要研究終點的藥物，其中包括epratuzumab(一種抗CD22單抗，研究項目已終止)[27]；利妥昔單抗[28-29]和tabalumab(一種抗BAFF的單克隆抗體，研究項目已終止)[23]。試驗失敗的原因除了藥物本身的有效性欠佳以外，還包括試驗終點設計的不合理, 研究人員缺乏經(jīng)驗, 試驗中合并用藥問題以及其他試驗設計失誤[30-31 ]。 在SLE臨床試驗中，這些問題一直在挑戰(zhàn)著研究者、試驗工作人員和相關研究組織，只有不斷吸取前人的經(jīng)驗，砥礪前行，才能為患者帶來福音。