彭得倜 陳 亮 姜小艷 邢宇鋒 江明潔 童光東 周大橋△
1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 (廣東 深圳, 518033) 2.深圳市中醫(yī)院國(guó)家重點(diǎn)肝病???/p>
周大橋教授為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市中醫(yī)院)國(guó)家中醫(yī)臨床重點(diǎn)??聘尾】浦魅?,醫(yī)學(xué)博士,博士研究生導(dǎo)師。周教授從事肝病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究多年,在中醫(yī)藥治療早期肝硬化方面取得了較大成就,臨床療效得到眾多患者的認(rèn)可。筆者從以下幾個(gè)方面概述周教授對(duì)于早期肝硬化的認(rèn)識(shí)和治療經(jīng)驗(yàn)。
中醫(yī)并不存在肝硬化這個(gè)病名,其是現(xiàn)代病理學(xué)概念。中醫(yī)學(xué)根據(jù)肝硬化的臨床表現(xiàn),可將其歸于“積聚”、“臌脹”、“黃疸”、“脅痛”等病的范圍內(nèi)。 《難經(jīng)》“肝之積名曰肥氣,在左脅下,有頭足,久不愈,令人咳逆, 亥瘧,連歲不已,”故肝硬化亦屬于“肝積”?!吨T病源侯論》對(duì)臌脹闡述得比較全面透徹,“聚結(jié)在內(nèi),漸生長(zhǎng)塊段,盤牢不移動(dòng)者,是癥也,言其形狀可征驗(yàn)也”。清喻嘉言曾說(shuō)過(guò):“不病之人,凡有癥痛積塊,癌塊,即是脹病之根。日積月累,腹大如箕,是名單腹脹”?!安徊≈恕本褪侵父斡不那捌冢簿褪歉卫w維化時(shí)期,沒(méi)有明顯的臨床癥狀,但是到了“單腹脹”時(shí)就己經(jīng)到了肝硬化的階段了。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是“病因病機(jī)復(fù)雜,證候多變”的。故迄今為止,缺少一個(gè)完整確切的中醫(yī)病名與肝纖維化相對(duì)應(yīng)。
周教授參閱關(guān)于肝纖維化、肝硬化古今文獻(xiàn),結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn),提出肝硬化是由內(nèi)因正氣虧虛及外因感受疫毒之邪,血瘀阻滯肝絡(luò),久而成積共同導(dǎo)致的。周教授通過(guò)科技部“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項(xiàng),進(jìn)行全國(guó)調(diào)研發(fā)現(xiàn)早期肝硬化現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因是病毒性肝炎,其中大部分肝硬化患者源自乙肝病毒感染[1]。對(duì)于肝硬化病因分析周教授建議中西醫(yī)互補(bǔ),相互參照,正如內(nèi)因?yàn)檎龤獠蛔阆囝愑诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷及免疫能力降低,外因疫毒之邪相類于各種肝炎病毒。
周教授認(rèn)為肝血瘀滯和正氣不足是肝硬化的本性,因正氣不足,肝體受疫毒之邪侵?jǐn)_,從而肝疏泄失常,情志不暢,日久則氣機(jī)阻滯,水濕內(nèi)停,肝血內(nèi)郁而成積。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝硬化主要是肝氣郁結(jié)證、脾虛濕盛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證及血瘀證[2]。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝硬化患者免疫功能降低,多種免疫細(xì)胞因子降低,如IL-2及IFN-γ等[3],枯否細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)過(guò)度耗竭,進(jìn)一步說(shuō)明正氣不足是肝硬化的主要內(nèi)因。另一方面肝硬化患者存在肝星狀細(xì)胞(HSC)過(guò)度激活,細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多,從而分割、包繞正常肝臟組織,形成假小葉,正如瘀血阻滯,破壞肝臟正常疏泄功能而成積。
周教授結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn),根據(jù)早期肝硬化正虛血瘀的特點(diǎn),確定了益氣扶正,化瘀生新的治則。創(chuàng)制軟肝湯治療肝硬化。軟肝湯主要由醋鱉甲、三七、桃仁、丹參、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、郁金、炒枳殼、半邊蓮、五味子、葉下珠十二味藥物組成。方中以鱉甲為君,軟肝散結(jié);三七、桃仁、丹參為臣,活血化瘀;黃芪、炒枳殼、茯苓為佐,健脾益氣祛濕;郁金、五味子、葉下珠為佐,疏肝養(yǎng)陰清熱;全方以軟堅(jiān)活血的鱉甲、丹參、三七為主藥,配合益氣補(bǔ)虛的黃芪,并輔以葉下珠清熱解毒利濕,諸藥配伍,扶正祛邪,攻補(bǔ)兼施,共奏活血化瘀,軟肝散結(jié),益氣健脾養(yǎng)陰之功效,可用于治療肝纖維化,有阻止肝硬化形成的作用。周教授在臨床上大量運(yùn)用軟肝湯治療早期肝硬化患者,療效確切。
在前期基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)軟肝湯可以降低CCl4肝纖維化大鼠血清中 TGFβ1 水平,降低其肝臟組織 TGFβ1 mRNA表達(dá)水平,TGFβ1在肝纖維化中的主要作用是激活HSC和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成,故軟肝湯逆轉(zhuǎn)肝纖維化、阻止肝硬化形成的機(jī)制,可能與其調(diào)節(jié) TGFβ1 mRNA 表達(dá)、抑制HSC激活,消除肝纖維化、肝硬化誘發(fā)因素 ,從而消除ECM合成和降解失衡有關(guān)[4]。
周教授亦主張運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝硬化指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療肝硬化療效。如在廣東省優(yōu)勢(shì)病種(積聚)突破項(xiàng)目中,作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的周教授首創(chuàng)大樣本肝臟組織病理評(píng)分、彩色多普勒超聲半定量評(píng)分及肝纖維化掃描等現(xiàn)代手段評(píng)價(jià)治療效果。在臨床研究中,證實(shí)軟肝湯可以大幅度降低肝組織學(xué)METAVIR評(píng)分及彩色多普勒超聲半定量評(píng)分及肝纖維化掃描值[5]。
周教授認(rèn)為肝硬化是多種慢性肝病治療不及時(shí)或治療不當(dāng)發(fā)展而來(lái),其中部分患者可進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)一種治療肝硬化的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。故中醫(yī)藥在治療肝硬化方面擁有巨大潛力,在前期研究中,中醫(yī)藥抗纖維化有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多層次的藥理作用,如軟肝湯中的醋鱉甲既能抑制結(jié)締組織增生又能提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率,從而增強(qiáng)患者免疫能力。同時(shí)周教授提出中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化是最科學(xué)有效的,強(qiáng)大的抗病毒西藥為終止肝硬化進(jìn)程提供了可能性,中藥讓逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化成為現(xiàn)實(shí)。
童某,男,68歲,2015年6月27日以“發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽(yáng)性20余年,右脅間疼痛3年,加重1周”收住入院?;颊?0余年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽(yáng)性,未予重視及治療,2012年因右脅間疼痛,肝功能異常,病毒復(fù)制活躍(具體數(shù)字不詳)開始服用恩替卡韋抗病毒治療,1周前無(wú)明顯誘因右脅疼痛加重,經(jīng)休息后不能減輕而入院。入院癥見:神疲乏力,右脅隱痛,口苦口干,時(shí)有惡心嘔吐感,食后胃脘不適,納眠一般,小便色黃,大便正常。查體:神清,慢性肝病面容,全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染,有蜘蛛痣及肝掌,腹軟,輕微壓痛,肝區(qū)叩擊痛陽(yáng)性,墨菲氏征陰性,腹部移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙下肢重度水腫,撲翼樣震顫陰性。入院輔檢:血常規(guī):血小板:76×109/L,尿常規(guī)、大便常規(guī)無(wú)異常,肝功能: ALT 112.3 U/L,AST 52 U/L ,GGT 39 U/L ; 腎功能無(wú)異常;乙肝病毒標(biāo)志物: HBsAg、HBeAg 陽(yáng)性; HBV DNA定量: 1.60×103IU/ml ;甲、丙、戊型肝炎病毒抗體陰性;甲胎蛋白 9.7ug/L ,癌胚抗原陰性;上腹部彩超提示:肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻,彌漫性增粗;脾臟大小46×124 mm,FibroScan檢測(cè):14.3 Kpa,肝組織病理學(xué)METAVIR評(píng)分為G2S4。給予保肝降酶利尿及營(yíng)養(yǎng)支持治療。中藥予以軟肝湯加減:醋鱉甲、丹參、茯苓各20g,三七、桃仁、郁金、炒枳殼、五味子各10g,黃芪、半邊蓮各15g,葉下珠30g,1劑/d,水煎,分2次服用。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院。出院后患者堅(jiān)持門診治療,藥用軟肝湯加減。
2015年11月27日復(fù)診, 患者神志清,慢性肝病面容,食納差,乏力,口干口苦,夜眠可,小便黃,大便可,舌紅,苔黃,脈弦。中藥:醋鱉甲、丹參、茯苓各20g、三七5g,桃仁、炒白術(shù)、郁金、炒枳殼、五味子各10g,黃芪、半邊蓮、茵陳、酸棗仁、姜半夏各15g,葉下珠30g,14 劑。
2016年6月12日患者住院復(fù)查:神志清,右脅時(shí)有隱痛,余無(wú)明顯不適,納眠可,二便調(diào)。舌淡紅,苔白,脈弦。查體:神清,有蜘蛛痣及肝掌,腹軟,無(wú)壓痛,肝區(qū)叩擊痛陰性,墨菲氏征陰性,腹部移動(dòng)性濁音陰性,雙下肢無(wú)水腫,撲翼樣震顫陰性。輔檢:血常規(guī):血小板:112×109/L,尿常規(guī)、大便常規(guī)無(wú)異常,肝功能: ALT 38 U/L,AST 24 U/L ;腎功能無(wú)異常;乙肝病毒標(biāo)志物: HBsAg、HBeAg 陽(yáng)性; HBV DNA定量: <20 IU/ml ;上腹部彩超:肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻;脾臟大小37×111 mm,FibroScan檢測(cè):8.7 Kpa,肝組織病理學(xué)METAVIR評(píng)分為G2S2。繼續(xù)予以恩替卡韋抗病毒治療,中藥軟肝湯加減:醋鱉甲、黃芪 、炒白術(shù)、茯苓、半邊蓮、茵陳、芡實(shí)、金櫻子各15g,三七5g,丹參20g,桃仁、郁金、炒枳殼、五味子各10g,葉下珠30g。目前患者定期門診復(fù)查,繼續(xù)服用中藥軟肝湯加減,病情穩(wěn)定。