王軍生 紀(jì)烈義 李泱銳

(1.中化河北有限公司，河北 石家莊 050000；2.河北中化滏恒股份有限公司，河北 邯鄲 056000)

噻蟲(chóng)嗪是作為第二代煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑，其作用機(jī)理與吡蟲(chóng)啉等第一代新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑相似，可選擇性抑制昆蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)煙酸乙酰膽堿酯酶受體，進(jìn)而阻斷昆蟲(chóng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常傳導(dǎo)，造成害蟲(chóng)出現(xiàn)麻痹而死亡。噻蟲(chóng)嗪不僅具有觸殺、胃毒、內(nèi)吸活性，而且具有更高的活性、更高的安全性、更廣的活性譜，是取代那些對(duì)哺乳動(dòng)物高毒、有殘留和造成環(huán)境問(wèn)題的有機(jī)磷類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi)、擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)、有機(jī)氯類(lèi)殺蟲(chóng)劑的最佳品種之一[1]。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪(簡(jiǎn)稱(chēng)噁二嗪)是合成噻蟲(chóng)嗪的重要中間體，且其合成及分析方法報(bào)道較少。本文著重介紹了該化合物的合成工藝及色譜分析方法。

根據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道以及企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)情況，3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的收率較低，且穩(wěn)定性較差，增大了原藥噻蟲(chóng)嗪的生產(chǎn)成本，因此，對(duì)其合成工藝進(jìn)行了著重研究。該反應(yīng)方程式為：

為了有效優(yōu)化3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的生產(chǎn)工藝，對(duì)其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了分析研究。該反應(yīng)的機(jī)理可能為[1,2]：

從反應(yīng)機(jī)理來(lái)看，主要分為兩步：親電加成反應(yīng)和醚化反應(yīng)。親電加成反應(yīng)主要是在酸的催化下，甲醛羰基質(zhì)子化成為碳正離子后，進(jìn)攻甲基硝基胍氨基上孤對(duì)電子而發(fā)生親電反應(yīng)，生成含有兩個(gè)羥基的過(guò)渡態(tài)；過(guò)渡態(tài)中的兩個(gè)羥基在酸催化下發(fā)生脫水反應(yīng)而成環(huán)醚。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，每步的反應(yīng)都是酸催化下的可逆反應(yīng)，因此溶劑與催化劑的選擇、工藝條件對(duì)這個(gè)反應(yīng)至關(guān)重要。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1儀器

美國(guó)Agilent 1200液相色譜儀:配有Agilent G1310A單元泵，Agilent G1314B檢測(cè)器，Agilent TC-C18(2) 5 μm 4.6*250 mm 色譜柱。

1.1.2試劑

甲基硝基胍，白色粉末，含量98 %；乙酸水溶液，配制，含量85%；磷酸，分析純，99%；多聚甲醛，化學(xué)純，含量96%；濃硫酸，化學(xué)純，98%；鹽酸，化學(xué)純，36%；30%氫氧化鈉溶液，工業(yè)級(jí)。

1.2 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成

42.5 g甲基硝基胍，27.0 g多聚甲醛，適量催化劑溶于100 mL乙酸溶液中，升溫至80 ℃，攪拌12 h左右，經(jīng)液相檢測(cè)甲基硝基胍歸一含量低于2.0%時(shí)，停止反應(yīng)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上盡可能蒸干乙酸溶液，剩余物加入30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0，冷卻，抽濾，水洗，烘干，得產(chǎn)品51.0 g，收率為87%，含量98%以上。

1.3 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的分析

液相色譜分析條件：流動(dòng)相為V甲醇∶V水=8∶92，流速為1.0 mL/min，柱溫溫度為25 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)：220 nm。所取反應(yīng)液由乙腈溶液稀釋后進(jìn)樣，進(jìn)樣量25 μL。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成工藝優(yōu)化

文獻(xiàn)中報(bào)道的方法主要有兩種，一是以甲酸為溶劑、以甲醛水溶液為反應(yīng)物[3]，另一種是以乙酸為溶劑、以多聚甲醛為反應(yīng)物[4]。實(shí)驗(yàn)表明以甲酸為溶劑、以甲醛水溶液為反應(yīng)物時(shí)反應(yīng)不完全，而且收率較低。而乙酸水溶液為溶劑、以多聚甲醛為反應(yīng)物時(shí)得到的結(jié)果較為理想，本文以此為基礎(chǔ)進(jìn)行了工藝研究。

2.1.1催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，24.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，等摩爾氫原子數(shù)的不同酸性催化劑，升溫至85 ℃，攪拌10 h左右，經(jīng)液相檢測(cè)甲基硝基胍、噁二嗪歸一含量，考察結(jié)果如表 1 所示。

表1 不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 Effect of different catalysts on the reaction

由表 1 可知，其中濃硫酸催化活性?xún)?yōu)于鹽酸，可能是由于鹽酸體系含水量較多，不利于反應(yīng)進(jìn)行；另外，磷酸收率高于硫酸，主要由于磷酸更易催化醚化反應(yīng)的進(jìn)行。

2.1.2溫度對(duì)反應(yīng)的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，24.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化當(dāng)量磷酸，升溫至一定溫度，攪拌10 h左右，經(jīng)液相檢測(cè)甲基硝基胍、噁二嗪歸一含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖 1 所示。

圖1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響Fig 1 Effect of temperature on the reaction

由圖1可得該反應(yīng)在低于60 ℃下基本不能進(jìn)行；隨著溫度的升高，多聚甲醛水解較快，產(chǎn)生單個(gè)甲醛分子，而快速發(fā)生反應(yīng)；但溫度過(guò)高時(shí)，多聚甲醛水解過(guò)快，同時(shí)甲醛分子揮發(fā)較多，降低了甲醛的利用率，從而降低了噁二嗪收率。多組的平行反應(yīng)表明，反應(yīng)溫度位于80 ℃時(shí)，噁二嗪收率最高。

2.1.3多聚甲醛用量對(duì)反應(yīng)的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，一定量多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化當(dāng)量磷酸，升溫至80 ℃，攪拌10 h左右，經(jīng)液相檢測(cè)甲基硝基胍、噁二嗪歸一含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

圖2 多聚甲醛質(zhì)量對(duì)反應(yīng)的影響Fig 2 Effect of paraformaldehydequality on the reaction

由圖2可知，隨著多聚甲醛用量的加大，噁二嗪收率逐步提高；當(dāng)多聚甲醛用量大于27.0 g時(shí)，噁二嗪收率達(dá)到最高并趨于穩(wěn)定。因此多聚甲醛投料量為27.0 g，即2.5倍反應(yīng)當(dāng)量時(shí)，為最佳投料量。

2.1.4時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5g甲基硝基胍，27.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化當(dāng)量磷酸，升溫至80 ℃，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，經(jīng)液相檢測(cè)甲基硝基胍、3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪歸一含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖 3 所示。

圖3 時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響Fig 3 Effect of reaction time

由圖3可知，該反應(yīng)在反應(yīng)初期，反應(yīng)速度較快，隨反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)速度逐漸減慢，且甲基硝基胍在體系內(nèi)含量變化規(guī)律是先下降后略升高，噁二嗪在體系內(nèi)的含量變化規(guī)律為先升高后略下降；這說(shuō)明，反應(yīng)時(shí)間過(guò)渡延長(zhǎng)，會(huì)造成噁二嗪的少量分解。并且在12 h時(shí)，甲基硝基胍含量最低，噁二嗪含量最高。因此，在此條件下的最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h。

2.2 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的分析

由于該反應(yīng)體系中溶劑、原料、產(chǎn)物、副產(chǎn)等在液相色譜中難以分離，不易進(jìn)行終點(diǎn)判定，因此本文對(duì)其分析方法進(jìn)行了大量研究，確定液相色譜條件：流動(dòng)相為V甲醇∶V水=8∶92，流速為1.0 ml/min，柱溫溫度為25 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)：220 nm[5]，甲基硝基胍含量低于2.0%時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)。實(shí)際液相色譜如圖4所示：

圖4 反應(yīng)液相色譜圖Fig 4 Liquid chromatogram注：1：乙酸，2：甲基硝基胍，3：噁二嗪。

3 結(jié) 論

經(jīng)過(guò)對(duì)噻蟲(chóng)嗪重要中間體3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成工藝進(jìn)行研究，最終確定該工藝最佳反應(yīng)條件為：以

85%乙酸溶液100 mL為溶劑，以磷酸為催化劑，甲基硝基胍42.5 g，多聚甲醛27.0 g，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時(shí)間為12 h；反應(yīng)完畢后進(jìn)行蒸餾、中和、過(guò)濾、水洗、烘干等步驟，噁二嗪收率可以達(dá)到87%，含量達(dá)到98%以上，且蒸餾回收的乙酸溶液經(jīng)過(guò)重新配制后，可以重復(fù)使用，有效降低成本；并建立了液相色譜分析方法，可準(zhǔn)確判定其反應(yīng)終點(diǎn)，對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)具有重要意義。

[1] 楊浩, 噻蟲(chóng)嗪合成工藝研究[D], 沈陽(yáng)化工研究院, 2005.

[2] Thomas Rapold，Gattfriedseifert，Marcel senn. Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity [P]. US2004054189.

[3] 程霞編譯．第二代新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑噻蟲(chóng)嗪的開(kāi)發(fā)[J]．世界農(nóng)藥，2001,33(4)：17～25．

[4] Kern N.Multi-stage production of 3-Alkyl-N-nitro -4H-1,3,5-oxadiazine-4-iminecompounds from alkylamine and nitric acid via alkylammonium nitrate, alkylguanidinenitrate and alkylnitroguanidine[P]. DE19947332 .

[5] 孫寧寧，孫克，等。噻蟲(chóng)嗪分析方法述評(píng)[J].農(nóng)藥，2012,51(11)：855～857.