張健烽 劉云霞★

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（張健烽）310009 杭州市第三人民醫(yī)院（劉云霞）

骨肉瘤是起源于間葉組織的惡性腫瘤，占原發(fā)惡性骨腫瘤的20%。是兒童和青少年最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤之一，具有較高的致殘、致死率。隨著過去骨肉瘤治療理念發(fā)生的重大變革，化療的引入顯著降低了患者肺轉(zhuǎn)移率，其5年總生存率從之前的＜20%提高至60%～70%［1］。然而，目前國內(nèi)尚缺乏針對(duì)骨肉瘤化療的統(tǒng)一的指南，方案的選擇、療程的確定、劑量的應(yīng)用常參照國際標(biāo)準(zhǔn)，臨床運(yùn)用過程中常存在一定的爭(zhēng)議與分歧。故作者對(duì)近年來有關(guān)骨肉瘤化療的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 常用的化療藥物

目前骨肉瘤常用的化療藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）、阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）、異環(huán)磷酰胺（IFO）［2］和長春新堿（VCR），其他有表柔比星（EPI），環(huán)磷酰胺（CTX），依托泊苷（VP-16）等，這些藥物通過不同的方式聯(lián)合應(yīng)用。

1.1 MTX MTX屬于抗代謝化療藥，Jaffe等［3］對(duì)MTX的首次應(yīng)用，掀開了骨肉瘤治療的新篇章。其用量為8～12 g/m2，此劑量比常規(guī)劑量大100倍以上，在4～6h內(nèi)靜脈滴注完成后用甲酰四氫葉酸鈣解救。適當(dāng)提高給藥劑量可提高5年生存率，但高劑量給藥伴隨高風(fēng)險(xiǎn)，療效和安全性問題尚存爭(zhēng)議［4］。MTX被認(rèn)為是單藥提高骨肉瘤患者生存率最有效的藥物，是否采用MTX治療可作為評(píng)估預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。

1.2 DDP DDP屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。用法為120mg/m2，靜脈或動(dòng)脈滴注。盡管DDP有明顯的腎臟毒性和耳毒性，且靜脈用藥時(shí)抗骨肉瘤的效果不夠穩(wěn)定（＜50%），但DDP與ADM聯(lián)合應(yīng)用可降低DDP用量，增加療效［6］。Li等［7］發(fā)現(xiàn)溶瘤腺病毒Δ24-RGD治療骨肉瘤時(shí)，DDP的加入可以增強(qiáng)其體外自噬，增強(qiáng)了抗骨肉瘤的療效。Chou等［8］將DDP包封在脂質(zhì)復(fù)合物來治療骨肉瘤復(fù)發(fā)患者的臨床研究結(jié)果顯示，該新型DDP具有較好的療效、耐受性和安全性。對(duì)于其他藥物無效的骨肉瘤患者，其單藥有效率為16%～20%［9］，是目前骨肉瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)給藥的首選藥物。其他鉑類藥物是否能替代DDP尚存爭(zhēng)議［10］。

1.3 ADM ADM對(duì)實(shí)體腫瘤具有廣泛的活性譜［11］。用法為60～80mg/m2，靜脈滴注。研究表明ADM聯(lián)合其他化療藥物對(duì)骨肉瘤均有較好的療效［12］。當(dāng)化療方案中不含ADM或在化療過程中減少ADM的用量，對(duì)骨肉瘤患者的生存率都有一定的影響，盡管ADM對(duì)血液系統(tǒng)和心臟有著較大毒性。目前ADM主要與DDP聯(lián)合用于對(duì)大劑量MTX缺乏敏感性的患者，基于兩者抗腫瘤作用的機(jī)制，ADM與DDP的聯(lián)合可以起到協(xié)同和疊加的效果［13］。

1.4 IFO IFO是較晚出現(xiàn)用于骨肉瘤化療的主要藥物，用法是按2g/m2靜脈滴注，連用3～5d。研究表明，IFO可以增強(qiáng)DDP、MTX等化療藥物的療效，且療效與其劑量成正相關(guān)［14］，目前主要用于常規(guī)方案效果不佳的補(bǔ)充治療。IFO對(duì)已使用HD-MTX、ADM和DDP等聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者的有效率為10%左右，而未接受過化療的病例有效率為27%［15］。臨床上IFO常與美司鈉同步應(yīng)用以預(yù)防出血性膀胱炎的發(fā)生。

1.5 VCR VCR應(yīng)用于骨肉瘤的化療最早見于Rosen提出的第一個(gè)新輔助化療：T5方案，即MTX（200mg/kg）、VCR（15mg/m2）和 ADM（45mg/m2）［16］。隨著化療的不斷發(fā)展，VCR一直被沿用至T12方案［17］，盡管其具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性。婁楠等［18］進(jìn)行的VCR對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞的效應(yīng)及其作用機(jī)制研究表明，其在較低濃度（5μg/L）即可抑制骨肉瘤細(xì)胞系HOS細(xì)胞的增殖，且遠(yuǎn)低于中毒劑量，顯示出其作為骨肉瘤一線化療藥物的應(yīng)用前景，與此同時(shí)，VCR顯著上調(diào)細(xì)胞內(nèi)抑癌基因GADD45表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為骨肉瘤的治療開辟了新的途徑。Wang X等［19］通過meta分析評(píng)估了多藥聯(lián)合化療方案在骨肉瘤患者中有效性的差異，結(jié)果顯示：T12方案對(duì)延長骨肉瘤患者無進(jìn)展生存期（PFS）有較好的效果，尤其是聯(lián)合IFO或VCR，T12方案加VCR有可能是最好的骨肉瘤化療方案。

2 骨肉瘤的化療

2.1 一線化療 將HD-MTX、DDP、ADM、IFO 四種一線化療藥物，按照不同的劑量、組合及不同順序使用，能衍變成不同的化療方案。骨肉瘤一線化療藥物的組合方式有DDP和 ADM［20］，HD-MTX、DDP 和 ADM［21］，ADM、DDP，IFO和 HD-MTX［22］，IFO、DDP 和 EPI［23］。

2.2 新輔助化療 新輔助化療的概念由Rosen提出，即術(shù)前化療—外科治療—術(shù)后化療，術(shù)前臨床影像評(píng)估，術(shù)后調(diào)整化療方案［24］。九十年代以后，新輔助化療逐漸成為骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。新輔助化療的意義：（1）可以早期進(jìn)行全身治療，盡早消滅微小轉(zhuǎn)移灶。（2）術(shù)前化療使得腫瘤周圍形成良好的連續(xù)性假膜或使假膜增厚，腫瘤邊界得以清晰可辨，顯著改善了手術(shù)的可操作性，伴隨大部分的腫瘤細(xì)胞壞死，術(shù)中腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及接種的機(jī)會(huì)得以減少［25］。（3）可根據(jù)術(shù)前化療后腫瘤壞死率的情況評(píng)估療效，從而及時(shí)指導(dǎo)術(shù)后化療方案的調(diào)整［26］。（4）術(shù)前化療可縮小腫瘤水腫帶的范圍，加速腫瘤邊緣鈣化，利于保肢。（5）術(shù)前化療的進(jìn)行，為患者贏得了設(shè)計(jì)保肢方案的時(shí)間，有利于假體的制作。（6）降低病理性骨折和患者的病死率，降低其肢體重建后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，國際上公認(rèn)的具有代表性的新輔助化療方案有Rosen 的T系列方案，包括T4、T5、T7、T10、T12、T19方案；德奧聯(lián)合小組的COSS系列方案，包括IOR / OS2、IOR/ OS3和IOR / OS4方案；意大利Rizzoli研究所的COSS方案，包括COSS-77、COSS-80、COSS-82、COSS-86方案；以及Jaffe 的 TIOS 方案［27］。

3 骨肉瘤的二線化療

3.1 多西紫杉醇（TXT）和吉西他濱（GCB） Navid F等［28］回顧性研究了22例接受GCB（675mg/m2，第1天和第8天，靜脈注射）和TXT（75～100mg/m2，第8天，靜脈注射）的復(fù)發(fā)或難治性骨或軟組織肉瘤患者，其中骨肉瘤17例。在14例可評(píng)價(jià)反應(yīng)的患者中，3例骨肉瘤患者獲得部分緩解（PR），1例患者疾病穩(wěn)定（SD），整體客觀反應(yīng)率（CR+PR）為29%。結(jié)果證實(shí)了兩藥的聯(lián)合對(duì)兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治性骨肉瘤患者具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。多組研究表明，兩藥聯(lián)合療效可達(dá)17%～30%且耐受性好，具有協(xié)同作用，比單藥有效率高［29-30］。因此，兩者的聯(lián)合應(yīng)用常作為骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的有效二線方案。

3.2 環(huán)磷酰胺（CTX）和拓?fù)涮婵担═PT） 根據(jù)Saylors等［31］的報(bào)道，應(yīng)用CTX（250 mg/m2，第1～5天）聯(lián)合TPT（0.75 mg/m2，第1～5天）治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤兒童18例，2例患者療效評(píng)價(jià)為PR，5例患者療效評(píng)價(jià)為SD。臨床獲益率達(dá)38.9%，但該研究尚處于Ⅱ期階段，有待進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)獲得充分醫(yī)學(xué)證據(jù)［32］。

3.3 環(huán)磷酰胺（CTX）和依托泊苷（VP-16） VP-16是一類從植物中提取出的含有生物堿等抗腫瘤成分的藥物。Berger M等［33］進(jìn)行了Ⅱ期試驗(yàn)以評(píng)估CTX和VP-16聯(lián)合應(yīng)用在復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者中抗腫瘤活性。26例復(fù)發(fā)骨肉瘤患者給予CTX（4 g/m2，第1天）、VP-16（200 mg/m2，第2、3、4天），第2次療程在21～28d后進(jìn)行。4個(gè)月無進(jìn)展生存率為42%，其中化療獲得反應(yīng)是5例（19%），疾病穩(wěn)定9例（35%）。Berger M等認(rèn)為CTX和VP-16能夠?qū)σ欢〝?shù)量骨肉瘤復(fù)發(fā)患者起到抑制進(jìn)展的作用（54%）。盡管起到了抑制進(jìn)展的作用，但需要更多病例參與的臨床試驗(yàn)結(jié)果來進(jìn)一步支持。

3.4 異環(huán)磷酰胺（IFO）和依托泊苷（VP-16） Goorin AM等［34］進(jìn)行的HD-IFO聯(lián)合VP-16治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)明確了治療的有效性。與此同時(shí)，以二者為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案的治療效果也不容小覷。Gaspar N等［35］將MTX、IFO、VP-16聯(lián)合，即M-EI方案，用于術(shù)前治療522例年齡≤25歲的骨肉瘤患者，5年無事件生存率（EFS）為56%，總生存率（OS）為71%。這一結(jié)局與參考的化療方案MAP（HD-MTX、DDP和ADM）的臨床獲益不相上下，彰顯出對(duì)于年齡≤25歲的患者，其實(shí)施的可行性。在Zhang T等［36］對(duì)6種化療組合治療骨肉瘤的療效比較所做的meta分析中指出：有IFO和VP-16參與聯(lián)合的多藥方案，在改善骨肉瘤患者OS和EFS方面都有最好表現(xiàn)，無疑是對(duì)含有二者化療方案療效的又一肯定。

3.5 培美曲塞（PEM） PEM是一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，通過影響DNA的合成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。Duffaud等［37］對(duì)32例進(jìn)展期或發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者進(jìn)行了PEM（500 mg/m2，第1天與第21天循環(huán)給藥）方案化療，結(jié)果為1例患者PR，5例患者SD；中位無進(jìn)展生存期與總生存期分別為1.4個(gè)月、5.5 個(gè)月，33%的骨肉瘤復(fù)發(fā)患者存活時(shí)間長達(dá)1年。因此認(rèn)為現(xiàn)今PEM作為骨肉瘤患者二線化療方案已經(jīng)被接受。在臨床應(yīng)用方面，林麗珠等［38］報(bào)道重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合PEM方案治療復(fù)發(fā)耐藥骨肉瘤的患者2例，均取得獲益，其中1例療效評(píng)定為PR，另外1例療效評(píng)定為SD。恩度與PEM的聯(lián)合應(yīng)用可改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，依從性好，為一種積極有益的治療嘗試，但其療效仍需大規(guī)模的研究來進(jìn)一步確定。

4 小結(jié)

目前骨肉瘤的化療、新輔助化療在提高患者保肢率、降低和控制肺轉(zhuǎn)移率、提高患者的生存率方面具有舉足輕重的地位。但由于新型化療藥物研究的滯后、化療耐藥機(jī)制不明、藥物毒性反應(yīng)以及骨肉瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)分子機(jī)制不清等問題的存在，骨肉瘤的化療進(jìn)展已經(jīng)陷入瓶頸，想進(jìn)一步提高治愈率困難較大。為了突破平臺(tái)期，我們亟待解決的問題有：（1）制定現(xiàn)有公認(rèn)的一線化療藥物毒副反應(yīng)的治療策略，提高患者化療的耐受程度，積極開發(fā)新一代化療藥物。（2）加快在分子生物學(xué)與遺傳學(xué)水平上，化療耐藥相關(guān)分子機(jī)制的探討，降低化療耐藥。（3）近年來化療增敏劑的使用增加了化療藥物療效，減少用藥劑量，減輕了不良反應(yīng)，具有廣泛的前景，應(yīng)該倡導(dǎo)更加規(guī)范化、合理化的應(yīng)用。（4）在骨肉瘤規(guī)范化治療背景下，因人而異的個(gè)體化治療方案的選擇應(yīng)該予以重視。（5）雖然目前藥物種類得到共識(shí)，但方案、劑量、使用時(shí)間的差異嚴(yán)重阻礙了國內(nèi)骨肉瘤規(guī)范化治療的進(jìn)程，加強(qiáng)多中心的交流與協(xié)作，有利于臨床大數(shù)據(jù)的構(gòu)建與資源共享，有利于推動(dòng)科學(xué)規(guī)范化治療。