張斌，張桂蓮

顳葉癲癇(TLE)和顳葉外癲癇(ETLE)是相互對立的，主要是根據(jù)致癇灶所在部位來劃分，二者臨床表現(xiàn)各異，TLE主要表現(xiàn)為胃氣上涌、憋氣、似曾相識感、陌生感、心慌、恐懼感、口咽部及手自動(dòng)癥等，繼而可繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，而ETLE患者因病變分布的部位差異，其臨床表現(xiàn)更有其多樣性和復(fù)雜性。ETLE患者多樣化的臨床表現(xiàn)源于其多樣的異常放電及傳導(dǎo)形式，比如中線處或靠近中線處的病灶引起的發(fā)作，發(fā)作期易出現(xiàn)反常偏側(cè)的發(fā)作期EEG起源的表現(xiàn)[1]；頂-枕葉癲癇也更易出現(xiàn)癲癇發(fā)作活動(dòng)的擴(kuò)散而致臨床表現(xiàn)多樣化[2]。除此之外，ETLE患者之間或ETLE和TLE患者之間也可有重疊或相似的臨床癥狀，比如頂葉癲癇發(fā)作時(shí)除了常見的肢體麻木感、眩暈等癥狀外，還可有過度運(yùn)動(dòng)發(fā)作、幻聽、幻視、口手自動(dòng)癥表現(xiàn)等[3-4]，表現(xiàn)類似于額葉或顳葉發(fā)作。頭皮電極記錄到的往往是經(jīng)傳導(dǎo)或擴(kuò)散后的EEG形式，因此，就可能會有EEG發(fā)作起源和臨床癥狀的起源部位不一致的錯(cuò)像，從而導(dǎo)致致癇灶定位及癲癇治療的復(fù)雜化?？傊?，不同的癲癇類型或癲癇發(fā)作，均具有不同的發(fā)作特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，但歸根結(jié)底是由于大腦不同的異常放電形式(局灶性或全面性放電)，或異常放電激惹到大腦不同的腦區(qū)所決定。本研究旨在總結(jié)并對比分析癥狀性TLE和ETLE兩組患者發(fā)作間期電生理特征的差異性，并分析兩組中發(fā)作間期癲癇樣放電(IEDs)分布與病變不一致的患者所占比例受相關(guān)因素(包括癲癇病程、發(fā)作頻率及首發(fā)年齡)影響的差異性，從根本的電生理學(xué)的角度比較TLE和ETLE各自的特異性，為癥狀性癲癇患者電生理現(xiàn)象的解釋及臨床診治提供更多的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 系2011年1月～2014年6月間在榆林市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行長程視頻EEG監(jiān)測，且結(jié)構(gòu)影像學(xué)(MRI/CT)顯示有局部病變的257例癥狀性癲癇患者，其中男167例，女90例，男女比例為1.9∶1；年齡1～75歲，平均(22.8±10.6)歲；病程1周～42年，平均(8.4±7.6)年；首發(fā)年齡9 d～74歲，平均(14.6±10.8)歲；發(fā)作頻率數(shù)1次/d～1次/2年。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的電生理、影像及臨床資料。

1.2.2 EEG監(jiān)測 所有患者均行長程視頻EEG監(jiān)測，電極分布采用國際10～20系統(tǒng)，常規(guī)監(jiān)測24 h，并行睜閉眼、過度換氣、睡眠剝奪或減?？拱d癇藥物等方法以提高監(jiān)測陽性率，EEG結(jié)果分析均包括清醒和睡眠期兩個(gè)時(shí)相。根據(jù)病變分布的位置將病例分為TLE和ETLE兩組，另根據(jù)IEDs的分布與病變位置關(guān)系將TLE及ETLE又各分為3個(gè)亞組：TLE-1/ETLE-1：間期EEG基本正常；TLE-2/ETLE-2：IEDs分布與病變部位一致(IEDs僅分布在病變所在腦葉)；TLE-3/ETLE-3：IEDs分布與病變部位不一致(超出或完全不在病變所在腦葉)。在進(jìn)行相關(guān)因素分析時(shí)，將病程分為≤1年、1～5年(含5年)、5～10年(含10年)和>10年四個(gè)時(shí)段，將發(fā)作頻率分為天發(fā)、天發(fā)～周發(fā)(含周發(fā))、周發(fā)～月發(fā)(含月發(fā))及月發(fā)以下四個(gè)頻率段，將首發(fā)年齡分為≤1歲、1～6歲(含6歲)、6～18歲(含18歲)及>18歲四個(gè)年齡段。

2 結(jié) 果

2.1 TLE與ETLE中各亞組所占比例分布 納入本實(shí)驗(yàn)的257例患者中， TLE組中TLE-1、TLE-2、TLE-3各亞組分別占9.3%(8/86)、43.0%(37/86)、47.7%(41/86)；ETLE組中ETLE-1、 ETLE-2、 ETLE-3各亞組分別占30.4%(52/171)、19.3%(33/171)、50.3%(86/171)。TLE-1所占比例明顯低于ETLE-1,而TLE-2所占比例明顯高于ETLE-2，兩亞組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P<0.01)(圖1)。

圖1TLE與ETLE中各亞組所占比例分布

2.2 TLE-3/ETLE-3亞組所占比例與癲癇病程的關(guān)系 TLE-3亞組所占比例隨病程的延長(>1年)而逐漸增加，病程在>10年，TLE-3所占比例最高，為62.5%，與1～5年(33.3%)相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。ETLE-3亞組所占比例也隨病程延長而逐漸升高，在5～10年所占比例最高，為60.0%，但各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2)。

圖2TLE-3/ETLE-3所占比例與癲癇病程的關(guān)系

2.3 TLE-3/ETLE-3亞組所占比例與發(fā)作頻率的關(guān)系 TLE-3亞組所占比例隨發(fā)作頻率下降而逐漸下降，但各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ETLE-3亞組所占比例在頻率天發(fā)～周發(fā)所占比例最高，為77.8%，和頻率在周發(fā)～月發(fā)(50.0%)及月發(fā)以下(39.1%)相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.034和P=0.004)(圖3)。

2.4 TLE-3/ETLE-3亞組所占比例與首發(fā)年齡的關(guān)系 TLE-3亞組所占比例隨首發(fā)年齡增加而逐漸降低，各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ETLE-3亞組所占比例在首發(fā)年齡為1～6歲最高，為64.3%，隨著首發(fā)年齡增加而逐漸降低，與首發(fā)年齡在>18歲(35.0%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)(圖4)。

圖3TLE-3/ETLE-3所占比例與發(fā)作頻率的關(guān)系

圖4TLE-3/ETLE-3所占比例與患者首發(fā)年齡的關(guān)系

3 討 論

數(shù)據(jù)[5]顯示，局灶性癲癇以中央感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)起源的最多見(32.5%)，其次為起源于顳葉的發(fā)作(27%)及額葉發(fā)作(22.5%)，而起源于頂葉(6.3%)或枕葉皮質(zhì)(6.3%)的則較少見。在本研究中，額葉病變的患者占35.8%(92/257)，顳葉病變次之，占33.5%(86/257)，頂葉病變占19.1%(49/257)，枕葉病變占5.1%(30/257)，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道基本一致。

本研究中，TLE組有約1/10的患者間期EEG正常，這可能與記錄電極類型有關(guān)，蝶骨電極能明顯提高TLE(尤其是內(nèi)側(cè)TLE)間期棘波的監(jiān)測陽性率[6]，但本組病例中患者未能采用。ETLE組有近1/3的患者(30.4%)的發(fā)作間期EEG正常，這可能由于這部分患者的病變范圍較小，或病變分布于大腦的深部或內(nèi)側(cè)面，比如位于額底、縱裂或深部腦溝內(nèi)。同時(shí)，大部分患者只監(jiān)測1次，且時(shí)長一般為24 h，這在一定程度上也降低了檢測的陽性率。邰軍利等[7]報(bào)道的腦溝皮質(zhì)內(nèi)小病灶致癥狀性癲癇的患者中，發(fā)作間期有45.5%的患者EEG表現(xiàn)為正常或基本正常。另外，在一組MRI顯示有局部病變的病例統(tǒng)計(jì)[8]報(bào)道，病變位于中央?yún)^(qū)時(shí)，發(fā)作間期EEG正常率最高，為54.5%，病變位于顳葉時(shí)最低，為2.3%。除此之外，多次、長時(shí)程的視頻EEG監(jiān)測可提高EEG的監(jiān)測陽性率。TLE組IEDs監(jiān)測陽性率明顯高于ETLE組，這可能和顳骨較薄且其記錄電極分布較廣(前、中、后顳)有一定關(guān)系。

IEDs的分布完全局限于病變所在的腦葉，在TLE組占有很大的比例(43.0%)，而在ETLE組僅占不到1/5(19.3%)。當(dāng)IEDs的分布和病變所在腦葉一致時(shí)，表明異常的大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的電壓場相對比較局限或未擴(kuò)散開。顳葉內(nèi)側(cè)癲癇占癲癇患者的2/3，海馬CA3區(qū)椎體細(xì)胞具有內(nèi)源性點(diǎn)燃性質(zhì)和高興奮性的旁路連接，再通過邊緣系統(tǒng)的內(nèi)嗅皮質(zhì)-海馬環(huán)路的放大和同步化，對異常放電具有級聯(lián)放大的效應(yīng)，再經(jīng)傳出通路傳導(dǎo)到顳葉新皮質(zhì)及其他結(jié)構(gòu)[9]，易被顳葉電極所記錄。對于ETLE患者來說，IEDs分布與病變一致主要是病變位于大腦凸面者，病變離電極距離較近，異常放電波幅部分通過顱骨和頭皮的衰減后，頭皮電極仍能記錄到電壓場的存在。

值得注意的是，本研究中TLE組和ETLE組均有約一半的患者IEDs的分布超出或完全不在病變所在腦葉。因?yàn)榇竽X各腦區(qū)間存在豐富的結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系，除了能進(jìn)行正常的生理功能傳導(dǎo)外，IEDs或許也可通過其聯(lián)系纖維進(jìn)行傳導(dǎo)。IEDs在數(shù)毫秒內(nèi)能傳導(dǎo)相對遠(yuǎn)隔的部位，可能的機(jī)制包括：(1)通過快速聯(lián)系纖維直接傳導(dǎo)；(2)通過快速聯(lián)系纖維激活局部皮質(zhì)而產(chǎn)生癲癇樣放電；(3)通過新皮質(zhì)傳導(dǎo)[10]。

本研究中TLE-3/ETLE-3亞組所占比例均隨病程的延長而增高，TLE-3亞組在病程組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而ETLE-3亞組因樣本量較小，差異沒有顯著性。病程的長短直接代表腦功能受癇樣放電影響的時(shí)間長短，癲癇患者受長時(shí)間、反復(fù)的癲癇發(fā)作，類似于癲癇電刺激點(diǎn)燃模型的構(gòu)建過程，局部腦結(jié)構(gòu)在受到具有一定時(shí)間累積效應(yīng)的電刺激誘導(dǎo)后，能產(chǎn)生自發(fā)的癇樣放電。而且，腦組織的電傳導(dǎo)性也隨病程發(fā)生變化，病程越長，越容易出現(xiàn)電活動(dòng)的傳導(dǎo)[11]。間期頻繁異常放電區(qū)，在PET圖像上常顯示為代謝減低，而有數(shù)據(jù)顯示，長的癲癇病程和局部腦結(jié)構(gòu)代謝減低高度相關(guān)[12-13]，提示癲癇為一種進(jìn)展性疾病，病程長短是病情發(fā)展的一個(gè)重要指標(biāo)。另外，兒童癲癇患者的認(rèn)知功能隨病程的延長也表現(xiàn)出進(jìn)行性下降[14]。通過對全腦的灰白質(zhì)總?cè)萘窟M(jìn)行測量發(fā)現(xiàn)灰白質(zhì)總?cè)萘侩S病程的延長都逐漸下降，在發(fā)病的第1年下降最顯著，隨著病程延長，白質(zhì)總?cè)萘肯陆递^灰質(zhì)明顯[15]。以上提示病程越長，患者腦功能受影響的范圍和程度可能越大，在發(fā)作間期EEG上常表現(xiàn)出彌漫性慢波(θ或δ)活動(dòng)。

發(fā)作頻率是間期癇樣放電發(fā)放的一個(gè)獨(dú)立影響因素。L?scher等[16]利用癲癇動(dòng)物模型得出治療前高的發(fā)作頻率是藥物難治性的一個(gè)重要預(yù)測因素。在臨床上，高的發(fā)作頻率也是癲癇患者發(fā)展為藥物難治性的一個(gè)重要因素及癲癇嚴(yán)重程度的一個(gè)衡量指標(biāo)[17]。本研究中TLE-3/ETLE-3所占比例總體上均隨發(fā)作頻率下降而逐漸下降，表明發(fā)作間期的異常放電的傳導(dǎo)可能受癲癇發(fā)作的調(diào)節(jié)，反之IEDs也預(yù)示著癲癇反復(fù)發(fā)作和藥物難治性。ETLE-3在不同頻率間具有顯著差異表明的IEDs傳導(dǎo)較TLE更易受發(fā)作頻率的影響。IEDs和癲癇發(fā)作可能相互促進(jìn)而形成惡性循環(huán)，這可能和致癇區(qū)的病理性質(zhì)也有關(guān)，Rosenow等[18]在皮質(zhì)發(fā)育不良的患者中發(fā)現(xiàn)，有氣球細(xì)胞(Balloon cells)形成的患者，其皮質(zhì)EEG顯示更頻繁的棘波發(fā)放和更高的臨床發(fā)作頻率。另外，TLE-3/ETLE-3與發(fā)作頻率的正相關(guān)性還提示，高的發(fā)作頻率可能與電傳導(dǎo)性改變或異常電生理傳導(dǎo)通路的形成有關(guān)，這將有待更進(jìn)一步的研究。

本研究中首發(fā)年齡絕大多數(shù)在幼兒或兒童時(shí)期，和癲癇發(fā)病的流行病學(xué)一致，此時(shí)患者的神經(jīng)系統(tǒng)處在發(fā)育成熟的階段，更易受異常放電和癲癇發(fā)作的影響。TLE-3亞組由于樣本量較小，在各首發(fā)年齡段間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但TLE-3/ETLE-3所占比例總體均隨首發(fā)年齡增加而逐漸下降，提示神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育越成熟，IEDs傳導(dǎo)越受限，大腦受異常放電影響越小。兒童癲癇患者中，首發(fā)年齡對電生理特征起著重要作用，比如早期獲得的病損或早期出現(xiàn)發(fā)作將更易出現(xiàn)全面性腦電異常和發(fā)作[19]。但也有報(bào)道[20]稱，特發(fā)性全面性癲癇在各首發(fā)年齡段間EEG異常的形式?jīng)]有明顯差異，只是正常EEG所占比例隨首發(fā)年齡增加而上升。首發(fā)年齡和發(fā)作預(yù)后也有一定的相關(guān)性，有數(shù)據(jù)顯示，3歲以內(nèi)起病，藥物難治性的比例自診斷后的1年為61%，自診斷后5年高達(dá)93%[21]，這同樣提示首發(fā)年齡較小，電生理性質(zhì)所受影響越大。

總之，除了以上最為相關(guān)的癲癇病程、發(fā)作頻率及首發(fā)年齡外，還有很多與患者電生理相關(guān)的影響因素，如病變大小、病理性質(zhì)、用藥史、CNS感染病史、患者的生理狀態(tài)(經(jīng)期)等，這些因素共同作用于患者，同時(shí)也可能與電生理的變化存在著雙向調(diào)節(jié)機(jī)制。TLE和ETLE患者由于神經(jīng)結(jié)構(gòu)及電生理特性的差異，對各影響因素的敏感性也存在一定的差異。

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