韋懿宸，鄧德茂

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，廣西 南寧 530000）

輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是一種發(fā)生在老年人群中的綜合征，是介于正常老齡化和癡呆之間的移行狀態(tài)［1］，可進(jìn)展為阿爾茲海默?。ˋlzheimer disease，AD），給社會和患者家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。統(tǒng)計(jì)資料［2］顯示，全世界約2 660萬AD患者，而這一數(shù)值預(yù)計(jì)在未來20年內(nèi)將倍增，預(yù)計(jì)到2050年發(fā)病率為1/85。我國每年約6.53%的MCI轉(zhuǎn)化為AD，而普通老年人每年僅1.24%進(jìn)展為AD［3］，我國60歲以上MCI患者的發(fā)病率高達(dá)12.7%［4］。中晚期AD的療效欠佳，早期干預(yù)和治療MCI，可防止或延緩AD的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭及社會負(fù)擔(dān)。因此，盡早識別MCI并早期治療意義重大。

針刺作為中醫(yī)的重要治療手段，其療效已在國際上得到認(rèn)可，已用于MCI的治療。但針刺治療MCI的機(jī)制尚未闡明。靜息態(tài)fMRI（resting-state functional magnetic resonance imaging，Rs-fMRI）作為一種無創(chuàng)、無輻射的影像學(xué)檢查方法，可顯示患者早期的腦功能變化及治療的中樞響應(yīng)，已用于MCI的早期診斷及針刺治療機(jī)制的研究?，F(xiàn)就基于Rs-fMRI的MCI診斷及其針刺治療研究進(jìn)行綜述。

1 MCI的Rs-fMRI研究進(jìn)展

1.1 Rs-fMRI概述 Rs-fMRI是由BOLD衍生而來的fMRI研究方法。靜息狀態(tài)指的是受試者在放松的狀態(tài)下，眼睛閉著且盡量避免任何有結(jié)構(gòu)的思維活動的狀態(tài)［5］。1953年，Sokoloff等［6］研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下受試者的大腦耗氧量也不低于執(zhí)行任務(wù)時，甚至更高，即靜息狀態(tài)下，大腦仍消耗大量的能量以維持自身活動，且消耗的能量占人腦消耗總能量的60%～80%。Biswal等［7］于1995年提取了靜息狀態(tài)下BOLD信號的低頻成分（＜0.1 Hz），并分析發(fā)現(xiàn)，大腦左右半球感覺運(yùn)動皮層的BOLD頻率信號具有顯著同步性，推測這種同步性可作為靜息態(tài)下腦區(qū)間可能存在功能性連接的依據(jù)。功能連接被定義為空間上相距較遠(yuǎn)的腦區(qū)在進(jìn)行神經(jīng)生理活動時時間序列的相關(guān)性［8］。后續(xù)研究［9-11］以此為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)了靜息態(tài)下的各種腦功能連接網(wǎng)絡(luò)，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、情感網(wǎng)絡(luò)、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)等的存在。

Rs-fMRI的主要研究內(nèi)容包括腦局部自發(fā)活動、腦區(qū)間功能連接和腦網(wǎng)絡(luò)屬性分析等。其中腦局部自發(fā)活動的分析方法主要包括互相關(guān)系數(shù)、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析等，而ReHo和ALFF應(yīng)用較廣泛；腦功能連接分析方法包括ROI和獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）。

1.2 基于Rs-fMRI的MCI研究 Greicius等［10］首次應(yīng)用Rs-fMRI證實(shí)人腦在靜息狀態(tài)下存在一些比較活躍的功能腦區(qū)，即PET研究［9］所發(fā)現(xiàn)的DMN，它主要包括后扣帶回皮層、楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、下頂葉皮層，以及海馬、海馬旁回，其可能與情景記憶和認(rèn)知密切相關(guān)。此發(fā)現(xiàn)使Rs-fMRI迅速成為腦功能成像，特別是MCI及AD相關(guān)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。在基于Rs-fMRI的MCI研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)MCI患者的腦功能連接和腦局部自發(fā)活動均出現(xiàn)一定異常。

1.2.1 基于腦功能連接的研究 Greicius等［12-14］應(yīng)用ICA方法發(fā)現(xiàn)AD及遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙（aMCI）患者的海馬與后扣帶回皮層的功能連接顯著減弱。Wang等［15］以海馬為種子點(diǎn)發(fā)現(xiàn)AD患者右側(cè)海馬與內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶回皮層及腹側(cè)前扣帶回等多個腦區(qū)的功能連接減弱，并推測這可能與AD情景記憶功能的減弱有關(guān)。而MCI患者海馬與后扣帶回皮層的連接呈先增強(qiáng)后減弱的特點(diǎn)，并推測其增強(qiáng)可能是為了代償海馬-額葉等區(qū)域的連接功能下降，后期隨著病情向AD進(jìn)展，導(dǎo)致失代償而下降。由此可見，MCI患者的腦功能連接出現(xiàn)異常，且該異常會隨疾病進(jìn)展而發(fā)生一定改變。

1.2.2 基于腦局部自發(fā)活動的研究 Han等［16］采集了aMCI患者不同頻段（0.01～0.027、0.027～0.073 Hz）ALFF值發(fā)現(xiàn)，aMCI的后扣帶回皮層/楔前葉、海馬/海馬旁回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、基底節(jié)區(qū)及前額葉部分腦區(qū)的ALFF值顯著下降，而ALFF值升高的區(qū)域主要集中在枕葉和顳葉的部分腦區(qū)；且后扣帶回皮層/楔前葉、海馬旁回及部分枕區(qū)的異常在高頻段比在低頻段更明顯。可見，采集不同頻段ALFF值，能得出不同結(jié)果。席芊等［17］采用同樣的方法，得出海馬、海馬旁回和左外側(cè)顳葉皮層等腦區(qū)的ALFF減弱，顳頂交界和頂下小葉ALFF增加，并推測MCI患者腦內(nèi)可能存在代償機(jī)制。袁欣瑞等［18］用縱向觀察的方式觀察MCI患者一定時段內(nèi)的ALFF變化，初次觀察發(fā)現(xiàn)aMCI患者在海馬和海馬旁回的ALFF值降低；而復(fù)查時部分患者的楔前葉、楔葉、后扣帶回皮層、梭狀回、部分額頂顳枕區(qū)的ALFF值增加；推測楔前葉、楔葉、后扣帶回皮層、梭狀回、部分額頂顳枕區(qū)的ALFF值增加可能更易發(fā)展為AD。這些研究均表明，MCI患者的腦局部自發(fā)活動出現(xiàn)異常，且該異常會隨疾病進(jìn)展而發(fā)生一定改變。

上述研究均發(fā)現(xiàn)MCI患者腦功能異常區(qū)域，尤其是后扣帶回皮層、海馬、海馬旁回及部分額葉和顳葉的活動出現(xiàn)異常，它們都集中指向了大腦的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，可見這些腦區(qū)是MCI腦功能改變較早且明顯的區(qū)域。

2 針刺治療MCI的Rs-fMRI研究

針刺作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要治療手段，其療效已在國際上得到認(rèn)可，且已用于MCI的治療，但針刺治療MCI的機(jī)制尚未闡明。為了解針刺對MCI的治療機(jī)制，國內(nèi)外學(xué)者在針刺治療的基礎(chǔ)上結(jié)合Rs-fMRI探索針刺MCI的治療機(jī)制，且已取得一定進(jìn)展。其中應(yīng)用較廣泛的方法是基于腦局部自發(fā)活動及腦功能連接的分析方法。

2.1 針刺治療調(diào)節(jié)局部腦功能區(qū)的研究 國內(nèi)外學(xué)者在運(yùn)用Rs-fMRI研究針刺治療MCI對局部腦功能區(qū)調(diào)節(jié)中，發(fā)現(xiàn)針刺可調(diào)節(jié)MCI患者異常的腦激活區(qū)。Wang等［19］探討針刺太沖、合谷穴對MCI、AD患者及正常對照組腦功能的影響，研究表明針刺太沖、合谷穴可激活MCI患者的某些認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)；與正常對照組相比，MCI患者的針刺前靜息態(tài)中激活增加的區(qū)域有左側(cè)顳中回、左側(cè)額上回、左側(cè)額中回、雙側(cè)額下回、左側(cè)豆?fàn)詈?；激活降低的有右?cè)扣帶回、左側(cè)梭狀回。而這些激活增加的額、顳葉區(qū)域被認(rèn)為是DMN的重要組成部分，并將這些腦區(qū)激活的增加解釋為MCI患者對認(rèn)知功能下降而作出的一種認(rèn)知資源的補(bǔ)償分配。針刺時激活度增加的腦區(qū)有雙側(cè)小腦后葉、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)梭狀回、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)顳下回、額葉、雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)中央后回及枕葉；激活度降低的腦區(qū)有雙側(cè)小腦后葉、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回、左側(cè)中央前回、右側(cè)中央后回、左側(cè)旁中央小葉、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)舌回和邊緣地區(qū)。由此可見，針刺前激活降低的梭狀回在針刺后激活得到提升，而針刺前激活增加的左側(cè)額上回在針刺后出現(xiàn)激活降低；由此推測針刺可調(diào)節(jié)MCI患者的大腦活動，即針刺能使MCI患者靜息狀態(tài)下活性降低的一些區(qū)域激活增加，也可使活動增加的一些區(qū)域激活降低。Jia等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在針刺前靜息態(tài)下，MCI患者與正常對照組相比，右側(cè)顳下回、后扣帶回皮層的ALFF值明顯增加，左顳中回的ALFF值明顯降低；認(rèn)為額中回的ALFF降低意味著在MCI早期該腦區(qū)的神經(jīng)元活動降低，而顳下回、后扣帶回皮層的ALFF增加是為了代償這部分腦區(qū)的神經(jīng)活動的降低；在針刺太溪穴后，發(fā)現(xiàn)針刺可提高M(jìn)CI患者與認(rèn)知相關(guān)一些區(qū)域的ALFF，包括左側(cè)海馬旁回、顳下回及扣帶回，這些區(qū)域也是大腦DMN的組成部分；正常對照組針刺太溪穴并未發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下的大腦活動出現(xiàn)顯著改變，其猜測是由于MCI患者大腦內(nèi)神經(jīng)活動的動態(tài)平衡已被打破，而正常對照組未被打破。蔣垂剛等［21］選取太溪穴及非穴治療MCI患者，比較針刺前后靜息態(tài)的腦區(qū)相應(yīng)特征，發(fā)現(xiàn)針刺后激活的腦區(qū)為右側(cè)扣帶回、額中回、左側(cè)中央后回，而針刺非穴后左側(cè)頂下小葉、左側(cè)中央后回、左側(cè)小腦表現(xiàn)出活動增加；表明針刺太溪穴可通過調(diào)整與認(rèn)知、記憶及情感相關(guān)的腦區(qū)而發(fā)揮醒神益智的作用，而非穴并無此效果。徐建國等［22］在電針與尼莫地平對照的研究中發(fā)現(xiàn)，2組治療后在左側(cè)顳葉、左側(cè)海馬旁回、枕葉、舌回、楔前葉等區(qū)的ReHo值均升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明針刺與尼莫地平對MCI的治療有相近的治療效果。由此可見，MCI患者一些靜息態(tài)下異常的激活腦區(qū)在經(jīng)過針刺相應(yīng)穴位之后得到一定程度的調(diào)節(jié)。

2.2 針刺治療調(diào)節(jié)腦功能連接的研究 基于MCI患者腦功能連接出現(xiàn)了異常的發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們研究了針刺對MCI療效的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)針刺可調(diào)節(jié)MCI患者異常的腦功能連接。Bai等［23］在探究深淺針刺太溪穴對MCI治療的影響中論述了MCI患者的大腦小世界網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了缺失，并發(fā)現(xiàn)在未針刺靜息態(tài)時，MCI患者較正常對照組表現(xiàn)出楔前葉、后扣帶回皮層、海馬、梭狀回、頂葉連接度降低；而深針刺后，MCI患者的楔前葉、后扣帶回皮層、海馬、中央后回皮層及前扣帶回皮層表現(xiàn)出了功能連接度增加；發(fā)現(xiàn)深刺比淺刺更能激發(fā)受試者的得氣效應(yīng)；且深針刺太溪穴可在彌補(bǔ)MCI患者大腦小世界網(wǎng)絡(luò)屬性的損失。Chen等［24］在深淺針刺太溪穴對MCI腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究中也發(fā)現(xiàn)，深針刺較淺針刺更能調(diào)節(jié)MCI的異常腦功能連接。Feng等［25］研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者比較，MCI患者的顳葉（海馬、丘腦和梭狀回）功能連接度異常。針刺太溪穴治療后，顳葉的功能連接度未增強(qiáng)；而針刺假穴治療后，未見顳葉的功能連接度增強(qiáng)。Tan等［26］對MCI患者進(jìn)行“調(diào)神益智”針刺法對比假穴的研究中，發(fā)現(xiàn)在“調(diào)神益智”針法治療后，MCI患者與認(rèn)知相關(guān)的幾個腦區(qū)功能連接增加，如島葉、背外側(cè)前額葉皮層、海馬、丘腦、頂下小葉、前扣帶回；針刺假穴時，增強(qiáng)的腦功能連接是分散而無序的。表明針刺“調(diào)神益智”穴位可通過增加與認(rèn)知相關(guān)大腦網(wǎng)絡(luò)的連接，改善MCI患者的認(rèn)知功能。由上可見，針刺治療可在一定程度上調(diào)節(jié)MCI患者一些腦功能的異常連接。

很多學(xué)者［15-20］均推測 MCI患者的腦功能存在代償機(jī)制。袁欣瑞等［18］的研究觀察到部分MCI患者腦區(qū)的ALFF值在疾病后期增加，但部分結(jié)果與Han等［16-17］的結(jié)果不同；Jia等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)時額中回的激活降低，這與Wang等［19］的結(jié)果相反。這種結(jié)果差異是否由于所選樣本處于MCI病程的不同腦功能代償階段，還有待今后深入研究。Wang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)顳中回、梭狀回在針刺前后都得到了激活，左額上回在針刺前激活度增加而針刺后激活度降低。這是否可認(rèn)為MCI患者的左側(cè)顳中回、梭狀回在針刺前靜息態(tài)的增加是有利于認(rèn)知的代償，左側(cè)額上回的激活增加是不利于認(rèn)知的代償，而針刺后其發(fā)生對應(yīng)的改變正好反映針刺對MCI腦功能的調(diào)節(jié)效果；今后可在此基礎(chǔ)上將針刺調(diào)節(jié)結(jié)果相似的MCI患者歸為一組，長期跟蹤研究其靜息態(tài)的腦功能改變，分析其Rs-fMRI的動態(tài)改變，或許能進(jìn)一步闡明MCI發(fā)生及進(jìn)展過程，從而為早期診斷和干預(yù)MCI提供影像學(xué)依據(jù)。

上述針刺治療MCI的Rs-fMRI研究［19-26］中，發(fā)現(xiàn)MCI患者的腦功能異常區(qū)主要集中在海馬、海馬旁回、部分顳葉及部分額葉。這些腦區(qū)與前述基于Rs-fMRI的MCI研究中激活異?；蜻B接異常的一些腦區(qū)相符合，從而從影像學(xué)的角度解釋了針刺治療MCI的機(jī)制。由此可見，針刺可通過調(diào)節(jié)MCI患者大腦的一些與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的異常激活或異常連接，從而達(dá)到一定的治療效果。

3 總結(jié)與展望

總之，基于Rs-fMRI的MCI診斷及其針刺治療研究取得了一定成果，但也存在一些問題。如病例的分組，研究［27-28］表明受試者教育程度、年齡、中醫(yī)癥型、健康狀態(tài)等對認(rèn)知功能均存在一定的影響。在Rs-fMRI掃描過程中，受試者的狀態(tài)也可對實(shí)驗(yàn)結(jié)果有不同程度的影響，因此如何采用科學(xué)、規(guī)范的方法讓受試者處于一個相對穩(wěn)定的靜息狀態(tài)，也是需解決的問題。規(guī)范的針刺操作手法，也是保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性的重要方面。上述問題有待通過更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、更科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，以及大樣本、多中心及多學(xué)科協(xié)作研究才能得到解決。

［1］Portet F，Ousset PJ，Visser PJ，et al.Mild cognitive impairment（MCI）in medical practice：a critical review of the concept and new diagnostic procedure.Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer’s Disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77：714-718.

［2］Richiardi J，Monsch AU，Haas T，et al.Altered cerebrovascular reactivity velocity in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease［J］.Neurobiol Aging，2015，36：33-41.

［3］王艷平，翟靜波，朱芳，等.太原市社區(qū)老年人輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)歸三年隨訪研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2011，32（2）：105-109.

［4］Nie H，Xu Y，Liu B，et al.The prevalence of mild cognitive impairment about elderly population in China：a meta-analysis［J］. Int J Geriatr Psychiatry，2011，26：558-563.

［5］Fox MD，Snyder AZ，Vincent JL，et al.The human brain is intrinsically organized into dynamic，anticorrelated functional networks［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102：9673-9678.

［6］Sokoloff L，Wechsler RL，Mangold R，et al.Cerebral blood flow and oxygen consumption in hyperthyroidism before and after treatment［J］.J Clin Invest，1953，32：202-208.

［7］Biswal B，Yetkin FZ，Haughton VM，et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI［J］.Magn Reson Med，1995，34：537-541.

［8］Friston KJ，F(xiàn)rith CD，Liddle PF，et al.Functional connectivity：the principal-component analysis of large（PET）data sets［J］.J Cereb Blood Flow Metab，1993，13：5-14.

［9］Raichle ME，MacLeod AM，Snyder AZ，et al.A default mode of brain function［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98：676-682.

［10］Greicius MD，Krasnow B，Reiss AL，et al.Functional connectivity in the resting brain：a network analysis of the default mode hypothesis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100：253-258.

［11］Sheline YI，Price JL，Yan Z，et al.Resting-state functional MRI in depression unmasks increased connectivity between networks via the dorsal nexus［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010， 107：11020-11025.

［12］Greicius MD，Srivastava G，Reiss AL，et al.Default-mode network activity distinguishes Alzheimer’s disease from healthy aging：evidence from functional MRI［J］.Proc Nat Acad Sci U S A，2004，101：4637-4642.

［13］Sorg C，Riedl V，Muhlau M，et al.Selective changes of restingstate networks in individuals at risk for Alzheimer’s disease［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104：18760-18765.

［14］Bai F，Watson DR，Yu H，et al.Abnormal resting-state functional connectivity of posterior cingulate cortex in amnestic type mild cognitive impairment［J］.Brain Res，2009，1302：167-174.

［15］Wang Z，Liang P，Jia X，et al.Baseline and longitudinal patterns of hippocampal connectivity in mild cognitive impairment：evidence from resting state fMRI［J］.J Neurol Sci，2011，309：79-85.

［16］Han Y，Wang J，Zhao Z，et al.Frequency-dependent changes in the amplitude of low-frequency fluctuations in amnestic mild cognitive impairment：a resting-state fMRI study［J］.Neuroimage，2011，55：287-295.

［17］席芊，趙小虎，王培軍，等.遺忘型輕度認(rèn)知損害患者基于低頻振幅的靜息態(tài)功能磁共振成像研究［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，34（8）：1162-1166.

［18］袁欣瑞，彭丹濤.MCI的腦靜息態(tài)MRI功能研究［C］//中華醫(yī)學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編（上）.中華醫(yī)學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，2014：1.

［19］Wang Z，Nie B，Li D，et al.Effect of acupuncture in mild cognitive impairment and Alzheimer disease：a functional MRI study［J］.PLoS One，2012，7：42730.

［20］Jia B，Liu Z，Min B，et al.The effects of acupuncture at real or sham acupoints on the intrinsic brain activity in mild cognitive impairment patients［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2015：529675.

［21］蔣垂剛，崔韶陽，聶彬彬，等.針刺太溪穴和非穴對輕度認(rèn)知障礙功能性磁共振成像的影響［J］.新中醫(yī)，2012，44（1）：93-95.

［22］徐建國，彭從斌.電針治療遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙的臨床研究［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（3）：393-396.

［23］Bai L，Zhang M，Chen S，et al.Characterizing acupuncture de qi in mild cognitive impairment：relations with small-world efficiency of functional brain networks［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013：304804.

［24］Chen S，Bai L，Xu M，et al.Multivariate granger causality analysis of acupuncture effects in mild cognitive impairment patients：an fMRI study［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013：127271.

［25］Feng Y，Bai L，Ren Y，et al.FMRI connectivity analysis of acupuncture effects on the whole brain network in mild cognitive impairment patients［J］.Magn Reson Imaging，2012，30：672-682.

［26］Tan TT，Wang D，Huang JK，et al.Modulatory effects of acupuncture on brain networks in mild cognitive impairment patients［J］.Neural Regen Res，2017，12：250-258.

［27］姚靜，孫學(xué)禮，王洪明.正常成人認(rèn)知功能與年齡、性別、受教育程度的關(guān)系［J］.中國臨床心理學(xué)雜志，2004，12（4）：414-416.

［28］Scarmeas N，Albert SM，Manly JJ，et al.Education and rates of cognitive decline in incident Alzheimer's disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77：308-316.