馬玉潔 陳冬娜 劉娜 孫永琨

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率占常見惡性腫瘤的第4位，中位發(fā)病年齡在45歲左右。我國直腸癌較多見，約占大腸癌的60～75%，目前隨著人民生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［1］，嚴(yán)重威脅著人民的健康。手術(shù)治療仍是結(jié)直腸癌最有效的方法之一，但術(shù)后仍有20～40%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此術(shù)后根據(jù)腫瘤的分期選用合適的治療方案顯得尤為重要［2］。針對合并有基礎(chǔ)疾病的患者，方案的選擇更需要慎重。奧沙利鉑、5-FU以及5-FU衍生物卡培他濱是常用于結(jié)直腸癌輔助化療的藥物。但氟尿嘧啶類藥物有心臟毒性，對于不適合應(yīng)用5-FU類藥物的患者，可用雷替曲塞替代。以下是三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)9（二）病區(qū)收治的一例直腸癌術(shù)后合并有心肌梗塞的患者，給予全身化療及局部放療，整個治療過程中心臟疾病穩(wěn)定，腫瘤無復(fù)發(fā)，目前生存，現(xiàn)報告如下。

一、病例資料

患者男性，59歲，2015年2月無明顯原因出現(xiàn)大便表面帶血，大便次數(shù)增多，每日可達10余次，便條變細，伴肛門墜脹感，無里急后重，無腹痛、腹脹，無發(fā)熱。2015年4月8日就診烏拉特前旗人民醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查診斷為：直腸距肛門2 cm處近肛門口見一環(huán)形管腔1/2周潰瘍型病變，大小約3 cm×2 cm，底覆污苔，周圍黏膜唇樣隆起，質(zhì)脆，彈性差。病理診斷：直腸低分化腺癌。2015年4月16日就診中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行腹部核磁檢查示：1.直腸下段距肛門約4.5 cm直腸后壁為主可見腸壁不均勻增厚，最厚處約1.0 cm，侵犯腸腔約1/2周，腸腔略狹窄，增強掃描不均勻較明顯強化。2.腸周系膜內(nèi)可見多發(fā)結(jié)節(jié)，大者直徑約0.6 cm，左側(cè)閉孔區(qū)可見一短徑約0.7 cm小淋巴結(jié)。2015年4月24日中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院復(fù)閱外院病理示：直腸低分化腺癌。2015年4月27日外科全麻下行腹腔鏡直腸癌經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)，術(shù)后病理示：直腸局限潰瘍型低分化腺癌，可見大量脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯。腫瘤侵及腸周脂肪，累及齒狀線。上、下切緣及環(huán)周邊緣未見癌。大體所見漿膜皺縮區(qū)鏡下為一癌結(jié)節(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌23/28（腸系膜淋巴結(jié)9/9，腸壁淋巴結(jié)14/19），另見多枚癌結(jié)節(jié)。pTNM分期：pT3N2b（M0）。免疫組化結(jié)果：BRAF-V600E（＋），MLH1（＋），MSH2（＋），MSH6（＋），PMS2（＋），AE1/AE3（3＋），CD56（-），CgA（-），ki-67（70%），S100（-），SSTR2（-），Syn（-）。術(shù)后恢復(fù)可。結(jié)合患者病史、影像檢查及術(shù)后病理診斷為：直腸局限潰瘍型低分化腺癌術(shù)后（T3N2bM0 IIIC期），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23/28。既往史：患者于2014年12月曾患心肌梗塞，對癥治療好轉(zhuǎn)?；颊咝g(shù)后2周入住三環(huán)腫瘤醫(yī)院擬行全身化療時，行心電圖檢查提示心肌梗塞，但患者無心肌梗塞癥狀，建議心內(nèi)科就診，患者就診安貞醫(yī)院，給予對癥治療，心電圖檢查好轉(zhuǎn)。2015年6月5日患者復(fù)查心電圖示：心率67次/分，陳舊性心梗（前壁），電軸左偏，異常心電圖。超聲心動提示：左室射血分數(shù)在正常范圍。心肌酶譜檢查正常范圍?；颊呷朐盒腥砘?，化療前行腹盆CT檢查未見明確腫瘤復(fù)發(fā)。于2015年6月11日至2016年1月23日化療8周期，具體用藥：奧沙利鉑 150 mg d1＋雷替曲塞 4 mg d2（該方案14天為一周期）。期間于2015年10月至2015年11月行直腸放療25次，放療同時給予雷替曲塞化療2次，期間出現(xiàn)II度胃腸反應(yīng)，II度骨髓抑制，耐受可。患者化放療后，每3月一次定期復(fù)查，未見腫瘤復(fù)發(fā)，心肌梗塞病情穩(wěn)定，至今存活。

二、討論

氟尿嘧啶（5-FU）是治療結(jié)直腸癌較常用的基本化療藥物，屬于抗代謝類的抗腫瘤藥物，是嘧啶類的氟化物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账幔瑥亩种艱NA的合成。聯(lián)合亞葉酸鈣可增加5-FU的抗癌作用。但在臨床上5-FU的不良反應(yīng)（如靜脈炎、黏膜炎、潰瘍、腹瀉、心臟毒性等等）也很常見，特別是心臟方面的毒性，越來越受關(guān)注和重視［3-4］。文獻報道，5-FU導(dǎo)致的心臟毒性的發(fā)生率約在0.55～19%［3，5］，常見的臨床表現(xiàn)為心律失常、心絞痛和ST段改變，嚴(yán)重的可導(dǎo)致心肌梗塞［6-7］。

目前普遍認為5-FU所致心臟毒性的發(fā)生機制是：5-FU進入體內(nèi)經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代謝的產(chǎn)物FBAL（a-氟-β-丙氨酸，alpha-fl uoro-beta alanine）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后，代謝為氟檸檬酸，氟檸檬酸摻入三羧酸循環(huán)導(dǎo)致ATP減少，進而引起心肌細胞的凋亡而產(chǎn)生心臟毒性［8］。此外，5-FU也有可能對心肌造成直接損傷，有動物實驗表明，大劑量的5-FU持續(xù)泵入可導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，小劑量的重復(fù)使用也可能導(dǎo)致左心室肥厚［9］，冠狀動脈痙攣有可能誘發(fā)心肌缺血，心電圖的表現(xiàn)在臨床上與缺血性心臟病有相似之處，故認為可能與冠狀動脈痙攣有關(guān)［10-11］。Kuropkat等［12］曾報道對1例使用氟尿嘧啶后引起心臟毒性的患者進行活檢，發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶的心臟毒性與蒽環(huán)類藥物多柔比星相似。

綜上所述，5-FU雖然是臨床上較常用的有效的抗腫瘤藥物，但是隨著5-FU用藥劑量的增加及持續(xù)泵入等給藥方式的改變，在臨床上5-FU的心臟毒性要引起重視。本例患者為直腸癌術(shù)后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，分期晚，同時有大量脈管瘤栓，需要接受術(shù)后輔助治療。但患者合并心肌梗塞，故在術(shù)后輔助治療選用化療方案時，沒有選擇5-FU或其衍生物。

雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，最初由英國Astrazeneca公司和Royai Mardsen醫(yī)院合作開發(fā)，1996年在英國上市，2010年在我國上市。雷替曲塞屬于細胞毒類抗腫瘤藥物，可通過抑制胸腺嘧啶合成酶從而達到抗腫瘤的作用。雷替曲塞與5-FU均通過抑制胸苷酸合成酶起作用，但二者不產(chǎn)生交叉耐藥，因其結(jié)合位點不同，且雷替曲塞不經(jīng)過DPD酶代謝，因此沒有心臟毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生和蓄積。雷替曲塞對晚期結(jié)直腸癌的療效也已被證實。多項隨機對照臨床試驗研究結(jié)果均表明［14-16］，雷替曲塞與5-FU方案在治療結(jié)直腸癌方面相比較，二者療效相當(dāng)。2012年，在ESMO年會上公布的ARCTIC實驗結(jié)果表明［17］，雷替曲塞可作為使用5-FU發(fā)生心臟不良事件或合并有心臟疾病患者的安全選擇。Wilson KS等研究了5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞進行輔助治療的療效和安全性。44例患者中有39例為III期，III期患者3年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為70.8%和83.6%，研究提示5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞進行輔助治療安全有效［18］。同時，雷替曲塞每周期給藥一次，用藥方便，患者依從性好。

結(jié)合本例特點，患者直腸癌術(shù)后，入院預(yù)行輔助化療，常規(guī)行心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心肌梗塞，為避免5-FU類藥物的心臟毒性，減輕患者的心臟負擔(dān)，依照指南推薦，故選擇了以雷替曲塞為基礎(chǔ)的化療方案行8周期的輔助化療，局部放療期間給予雷替曲塞化療2周期增敏，整個治療過程順利，患者心臟功能的各項指標(biāo)均穩(wěn)定，心臟狀態(tài)良好。從而進一步證實了對于合并有心臟疾病的患者，雷替曲塞可作為相對安全的優(yōu)選藥物。

綜上所述，對于合并有心臟疾病，特別是診斷為心肌梗塞的結(jié)直腸癌患者，雷替曲塞可作為5-FU類藥物的安全替代，而且用藥方便，毒副反應(yīng)輕，患者耐受好，能夠改善患者的生活質(zhì)量，使患者獲益。

[ 1 ] 馮力.雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌臨床效果觀察 [J]. 臨床誤診誤治 , 2012, 25(2)： 43-46.

[ 2 ] EUSTACE K. Colorectal cancer [J]. Lancel, 2005, 365(9454)： 166.

[ 3 ] Kelly C, Bhuva N, Harrison M, et al. Use of raltitrexed as an alternative to 5-fl uorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history [J]. Cancer, 2013, 49(10)： 2303-2310.

[ 4 ] Avallone A, Di Gennaro E, Silvestro L, et al. Targeting thymidylate synthase in colorectal cancer： critical re-evaluation and emerging therapeutic role of raltitrexed [J]. Expert Opin Drug Saf, 2014,13(1)： 113-129.

[ 5 ] Abstracts of the 37thESMO(European Society for Medical Oncology)Congress. September 28-October 2, 2012 Vienna, Austria [J].Ann Oncol, 2012, 23(Suppl 9)： ixl78-ix223.

[ 6 ] Saif MW, Shah MM, Shah AR. Fluoropyrimidine-associated cardiotoxicity： revisited [J]. Expert Opin Drug Saf, 2009, 8(2)：191-202.

[ 7 ] Papanastasopoulos P, Stebbing J. Molecular basis of 5-fl uorouracil-related toxicity： lessons from clinical practice [J]. Anticancer Res,2014, 34(4)： 1531-1535.

[ 8 ] L Lemaire, MC Malet-Martino, M de Forni, et al.Cardiotoxicity of commercial 5-fl uorouracil vials stems from the alkaline hydrolysis of this drug [J]. British Journal of Cancer, 1992, 66： 119-127.

[ 9 ] Tsibiribi P, Bui-Xuan C, Bui-Xuan B, et al. Takotsubo cardiomyopathy and Fluorouracil： case report and review of the literature [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(2)： e11-e14.

[ 10 ] Lieutaud T, Brain E, Golgran-Toledano D, et al. 5-Fluorouracil cardiotoxicity： a unique mechanism for ischaemic cardiopathy and cardiac failure [J]. Eur J Cancer, 1996, 32(2)： 368-369.

[ 11 ] Burger AJ, Mannino S. 5-Fluorouracil-induced coronary vasospasm [J].Am Heart J, 1987, 114(2)： 443-436.

[ 12 ] Kuropkat C, Griem K, Clark J, et al. Severe cardiotoxicity during 5-fl urorouracil chemotherapy： A case and literature support [J]. Am J Clin 0ncol, 1999, 22(5)： 466-470.

[ 13 ] Schober C, Papageorgiou E, Harstrick A, et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in combination with folinic acid in patients with gastrointestinal cancer [J]. Cancer, 2006, 72(7)： 2242-2248.

[ 14 ] Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U, et al. FIinal results of a randomized trial comparing ′Tomudex′(raltitrexed) with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer.″Tomudex″ Colorectal Cancer Study Group [J]. Ann Oncol, 1996,7(9)： 961-965.

[ 15 ] Cocconi G, Cunningham D, Van Cutsem E, et al. Open, randomized,multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus highdose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group [J]. J Clin Oncol, 1998, 16(9)：2943-2452.

[ 16 ] Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed (′Tomudex′) [J]. Br J Cancer, 1998, 77(supp12)：15-21.

[ 17 ] Ransom D, Wilson K, Fournier M, et al. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study： anaudit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fl uoropyrimidines [J].Ann Oncol, 2014, 25(1)： 117-121.

[ 18 ] Wilson KS, Fitzgerald CA, Barnett JB, et al. Adjuvant therapy with raltitrexed in patients with colorectal cancer intolerant of 5-fluorouracil： British Columbia Cancer Agency experience [J].Cancer Invest, 2007, 25(8)： 711-714.