吾布力卡斯木·吾拉木 買買提·依斯熱依力 克力木·阿不都熱依木

隨著對胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）發(fā)病機制的深入研究，目前認為，GERD除了反流物引起的化學性損傷有關(guān)之外，與免疫炎癥反應及內(nèi)臟高敏感等多種因素相關(guān)［1］。其中GERD癥狀的發(fā)生與內(nèi)臟高敏感關(guān)系密切［2］。內(nèi)臟高敏感性是指內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻獜娏业默F(xiàn)象，而GERD患者的內(nèi)臟高敏感性表現(xiàn)為食管對酸敏感性的增強。盡管食管內(nèi)臟高敏感性的產(chǎn)生機制尚不明確，目前研究表明酸敏感受體與心理因素是其中重要的機制。本文對主要的酸敏感受體與心理因素在食管內(nèi)臟高敏感中的作用做一綜述。

一、酸敏感受體

1.瞬時電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid，TRPV1）：TRPV1是瞬時感受器離子（Transient Receptor Potential，TRP）通道家族中的一個亞家族，為一種非選擇性配體門控陽離子通道受體。許多物理、化學性刺激及氧化應激等均可激活此受體，包括：辣椒素、傷害性熱刺激（溫度＞43℃）、酸刺激（pH＜5.2）、內(nèi)源性脂類物質(zhì)以及部分炎性介質(zhì)［3］。機體組織神經(jīng)纖維中都有TRPV1的分布，其在內(nèi)臟的分布較感覺神經(jīng)元上的分布更為普遍［4］，其中胃的壁細胞以及食管、胃、小腸的黏膜層均有分布［5］。當消化道的組織出現(xiàn)應激或損傷時，消化道局部會出現(xiàn)血管擴張以及血漿蛋白滲出等表現(xiàn)，進而參與神經(jīng)炎癥反應，激活TRPV1［6］?；罨腡RPV1可以刺激人體產(chǎn)生胃腸道的痛覺，也可以刺激嚙齒類動物產(chǎn)生疼痛相關(guān)的行為［7］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1在GERD患者中的表達明顯高于無癥狀組和健康對照組［8］。除此之外，消化道炎癥所致的化學性或機械性的痛覺過敏大多數(shù)與TRPV1的表達上調(diào)以及激活有關(guān)［9］。研究亦證實，TRPV1受蛋白激酶受體2（PAR2）與內(nèi)源性大麻素（Anandamide，AEA）的調(diào)控。高濃度AEA激活TRPV1受體上傳傷害性信息，而PAR2通過激活TRPV1受體介導內(nèi)臟高敏感性［10-11］。因此TRPV1在GERD內(nèi)臟高敏產(chǎn)生的多種通路中扮演了重要的角色。

2.酸敏感離子通道（acid sensing ion channels，ASICs）：ASICs是一類廣泛存在于細胞膜上只通透陽離子的蛋白復合體，屬于非電壓敏感性陽離子通道，它能夠感知機體中pH值變化，隨后產(chǎn)生相應的病理生理改變。ASICs家族有6個亞基，分別是ASIC1a、 ASIC1b、 ASIC2a、 ASIC2b、 ASIC3、ASIC4。目前研究表明，ASIC1、ASIC2和ASIC3都表達于食管及其支配神經(jīng)［12］，其中ASIC1與ASIC3在胃腸道酸敏感的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用，并且與炎癥性和潰瘍性以及非炎癥性疾病中的化學和機械高敏感性相關(guān)［13］。一般情況下根據(jù)內(nèi)鏡下有無食管黏膜損傷及其組織學變化，GERD可分為三種類型：非糜爛性反流?。∟ERD）、糜爛性食管炎（EE）和 Barrett食管（BE）［14-15］。高云等［16］通過建立GERD大鼠模型，確認EE形成的前提下，應用全細胞膜片鉗技術(shù)檢測實驗組大鼠初級傳入神經(jīng)元電生理特征，結(jié)果提示食管炎大鼠食管內(nèi)臟高敏感形成。進一步采用蛋白質(zhì)印跡法和熒光定量PCR方法檢測食管炎大鼠食管黏膜ASIC1發(fā)現(xiàn)其表達下降，推測ASIC1可能對痛覺的產(chǎn)生和傳導起抑制作用。同樣地，韓煦等［17］通過不同的GERD大鼠模型發(fā)現(xiàn)，ASIC3在實驗組大鼠食管黏膜和背根神經(jīng)節(jié)中表達同時上調(diào)，提示ASIC3可能參與調(diào)控GERD內(nèi)臟高敏感。另有一項體內(nèi)實驗證實，ASIC3抑制劑可以抑制大鼠外周痛覺過敏，發(fā)揮抗高敏感作用。該研究同時發(fā)現(xiàn)ASIC3抑制劑降低ASIC3受體表達的同時，增強了ASIC1b的表達［18］。因此，這些研究一方面證實ASICs在食管內(nèi)臟高敏感機制中的重要性，另一方面強調(diào)不同ASICs受體在其中發(fā)揮不同的作用，但具體的作用機制仍需探索。

3.蛋白激酶受體2（protease-activated receptor 2，PAR2）：PAR2屬于G蛋白偶聯(lián)受體的家族成員，廣泛存在于機體組織中，其在胃腸道上皮、周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有分布。實驗證明，暴露于酸的食管上皮細胞中PAR2呈高表達［19］，在GERD發(fā)病機制中PAR2具有重要的作用。一般情況下，PAR2可以被胰蛋白酶激活，活化后具有促炎及致神經(jīng)性炎癥作用［20］，并與內(nèi)臟高敏感及上皮細胞通透性等相關(guān)［21-22］。Kandulski等［21］研究發(fā)現(xiàn)，PAR2在NERD患者食管黏膜中的表達高于正常組。Jin等［23］研究分析GERD不同組患者食管黏膜中TRPV1和PAR2的mRNA表達量發(fā)現(xiàn)，EE和NERD患者標本中這些受體表達量比正常組高，其中PAR2在NERD組中的表達量明顯高于其他組，由此他們指出，PAR2是GERD癥狀相關(guān)的重要通路。此外其他研究結(jié)果也同樣提出，PAR2與TRPV1之間的作用在GERD中起到了重要的作用［24］。PAR2激活后可以通過不同的機制對TRP通道造成影響。在給予紫杉醇誘導產(chǎn)生的神經(jīng)源性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射PAR2激動劑可介導背根神經(jīng)節(jié)和脊髓神經(jīng)元TRPV1的激活，引起對機械和熱刺激的高敏感性［25］。激活PAR2可增加TRPV1激動劑的釋放，同時刺激神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放［26］。Wu等［27］研究GERD典型癥狀產(chǎn)生機制發(fā)現(xiàn)，弱酸反流可引起人食管上皮細胞釋放ATP來激活PAR2，進一步導致ASICs與TRPV1的活化，從而介導感覺和疼痛作用。與此同時，活化的PAR2增強ASICs及TRPV1的敏感性，并介導食管內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生。

除此之外，目前已公認GERD是一種以T淋巴細胞為主導，中性粒細胞及嗜酸性粒細胞少量參與的炎癥反應［28-29］。然而活化的PAR2引起IL-8的表達與分泌升高，最終導致免疫介導的炎癥反應，出現(xiàn)食管黏膜的損傷［30］。因此PAR2無論在GERD黏膜下炎癥反應還是在內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生過程中具有主導作用。

二、心理因素

食管的感覺傳導主要包括迷走神經(jīng)途徑和脊神經(jīng)途徑。產(chǎn)生內(nèi)臟感覺的傳導通路中的任何一級神經(jīng)元興奮性改變都可能導致食管敏感性的增加，從而產(chǎn)生GERD的相關(guān)癥狀［31］。抑郁、焦慮等應激因素可對食管的傳入及傳出神經(jīng)產(chǎn)生一定的影響。通過功能性磁共振研究發(fā)現(xiàn)，精神壓力可改變大腦的感覺處理過程，或調(diào)節(jié)脊髓傳輸痛覺信號的下行抑制及興奮通路。急性應激反應可以影響自主神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦－垂體－腎上腺素（HPA）軸，從而導致反流癥狀的加重［32］。其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）在應激與焦慮相關(guān)行為變化及長期應急中通過HPA的激活進行內(nèi)分泌調(diào)節(jié)過程中起到關(guān)鍵作用［33］。然而 Yamasaki等［34］研究證實，正常人群靜脈注射CRH能夠增強食管的電敏感性，強調(diào)心理應激在食管高敏感中的重要作用。

在臨床研究中，GERD患者的食管存在敏感性增高的現(xiàn)象，而焦慮、抑郁等心理應激因素與高敏感食管又有著密切的聯(lián)系。有一項大型人群的研究指出，伴有焦慮的人群患GERD的風險是健康人的3.2倍，伴抑郁者是其1.7倍，而同時合并焦慮及抑郁者為2.8倍［35］。急性聽力應激可加重胃食管反流病患者的燒心癥狀，失眠也可增加食管對酸的敏感性［36］。此外，還有研究表明焦慮可增加酸誘導的食管痛覺過敏［37］。精神壓力等應激可以增加食管的疼痛敏感性，主要通過外周及中樞機制，即外周致敏和中樞致敏，而后者起主要作用。同時，在應激導致的黏膜損傷部位產(chǎn)生初次致敏后，在其周圍的健康組織中可產(chǎn)生再次致敏［31］。因此，上述研究結(jié)果的報道使得內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生在GERD發(fā)病機制中的作用受到重視。

三、總結(jié)與展望

目前眾多研究從不同角度揭示了GERD發(fā)病機制，其中食管內(nèi)臟高敏感作為研究焦點之一。根據(jù)上述研究結(jié)果可見，酸敏感受體與心理因素在GERD內(nèi)臟高敏感發(fā)生機制中發(fā)揮著重要的作用。因此，找出有效的酸敏感受體吉抗劑進行靶向治療和（或）聯(lián)合心理治療可能為GERD診治提供新的方向，特別是對質(zhì)子泵抑制劑治療無效或效果不理想的GERD患者的治療可能尤為重要。