宗麗菊 向陽

作者單位：100010 北京 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例達(dá)52萬，死亡病例約26萬。早期宮頸癌患者經(jīng)規(guī)范治療后5年生存率達(dá)80%以上，但仍有部分患者復(fù)發(fā)［1-2］。治療后未得以控制或復(fù)發(fā)的患者是難治性宮頸癌的主要構(gòu)成者，因有放療、化療或手術(shù)史，再次治療時較棘手，如何提高患者的治療效果、延長生存期成為目前臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文就近年來難治性宮頸癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點闡述靶向治療及免疫治療在難治性宮頸癌中的臨床研究進(jìn)展。

1 傳統(tǒng)治療

1.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療主要適用于既往未接受放療患者的可切除復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶、放療后宮頸局部有殘留或中心性復(fù)發(fā)的患者或放射野外可切除的復(fù)發(fā)病灶。手術(shù)方式包括全子宮切除術(shù)、廣泛性子宮切除術(shù)、盆腔器官廓清術(shù)和遠(yuǎn)處局部病灶切除術(shù)。放化療的宮頸局部殘留病灶可考慮行全子宮切除術(shù)或廣泛性子宮切除術(shù)；放療后中心性復(fù)發(fā)、病灶未累及盆壁且無盆腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可考慮行廣泛性子宮切除術(shù)或盆腔器官廓清術(shù)，但放療可引起纖維化，術(shù)后發(fā)生瘺等并發(fā)癥的風(fēng)險較高。文獻(xiàn)報道宮頸癌盆腔廓清術(shù)后5年總體生存率為 25%～64%［3］。

1.2 放療

宮頸癌的放療方式主要有體外放療、經(jīng)陰道近距離放療及術(shù)中放療。體外放療及經(jīng)陰道近距離放療僅適用于既往未接受放療患者的局部治療或術(shù)后補充治療，或者既往放射野外復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的局部治療或術(shù)后補充治療。術(shù)中放療主要用于術(shù)中術(shù)野殘余病灶的治療。近年來，放療技術(shù)發(fā)展迅速，調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）已廣泛應(yīng)用于臨床，能顯著降低危及器官的受照射劑量，有效減少放療不良反應(yīng)，但在復(fù)發(fā)宮頸癌中的遠(yuǎn)期療效需更長時間的隨訪及更多隨機(jī)對照研究證實［4］。

1.3 化療

化療在宮頸癌治療中主要用于新輔助化療、增敏化療、術(shù)后或放化療后的輔助治療、姑息性化療等?；煼桨赣袉嗡幓熀吐?lián)合化療。對于晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌患者，單藥順鉑、卡鉑或紫杉醇姑息化療均為合理方案，其中順鉑是最有效的單藥化療方案。聯(lián)合化療方案主要以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG）一項Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，卡鉑＋紫杉醇方案與順鉑＋紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌的總生存期相當(dāng)，但前者具有更好的耐受性，便于不良反應(yīng)管理［5］。因此，推薦卡鉑＋紫杉醇作為接受過順鉑治療患者的首選。FDA批準(zhǔn)順鉑＋紫杉醇＋貝伐單抗、順鉑＋紫杉醇、卡鉑＋紫杉醇、順鉑＋拓?fù)涮婵涤糜谥委煶掷m(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。順鉑＋紫杉醇和卡鉑＋紫杉醇是轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌應(yīng)用最廣泛的方案，對于不能使用紫杉醇的患者，可采用順鉑＋拓?fù)涮婵祷蝽樸K＋吉西他濱方案替代［6］。

2 靶向治療

靶向治療是指以癌癥相關(guān)分子作為靶點，將藥物、抗體等有效成分靶向定位于癌細(xì)胞及相關(guān)成分，從而達(dá)到治療癌癥的目的。宮頸癌中研究較多有抗腫瘤血管生成藥物、聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑及雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等。

2.1 抗血管生成藥物

血管生成是腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過程中的重要步驟。抗血管生成藥物可阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤生長。血管生成藥物的主要靶點有血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

貝伐單抗是靶向VEGF的重組人源化單克隆抗體。Ⅲ期臨床試驗（NCT 00803062）比較了含貝伐單抗聯(lián)合化療方案（順鉑＋紫杉醇＋貝伐單抗或拓?fù)涮婵担仙即迹惙慰梗┲委煆?fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效，結(jié)果顯示，含貝伐單抗的聯(lián)合化療方案組患者總體生存期為16.8個月，顯著高于不含貝伐單抗聯(lián)合化療方案組的13.3個月［2］，含貝伐單抗組不良反應(yīng)更多，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前FDA已批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑作為持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療方案。

用于宮頸癌臨床試驗的酪氨酸激酶抑制劑主要有帕唑帕尼（Pazopanib）、拉帕替尼（Lapatinib）、西地尼布（Cediranib）及布立尼布（Brivanib）。Pazopanib可抑制VEGF、血小板源性生長因子受體（PDGFR）及干細(xì)胞因子受體c-KIT。Lapatinib可抑制內(nèi)皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）。Monk 等［7］一項單用或聯(lián)合Pazopanib和Lapatinib治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗表明，與Lapatinib組相比，Pazopanib組患者的生存期更長，而聯(lián)合治療組由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)被提前終止。Cediranib是一種口服的VEGFR抑制劑。一項Ⅱ期臨床試驗評估了Cediranib聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)Cediranib治療組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組明顯延長，緩解率達(dá)64%［8］。Brivanib是一種口服的靶向藥物，可同時抑制FGFR、VEGFR-2的作用。一項Ⅱ期臨床試驗（NCT 01267253）證實了Brivanib在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中的安全性和有效性，但由于缺少充足的藥物供應(yīng)，該臨床試驗無法繼續(xù)進(jìn)行［9］。綜上，盡管目前抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制劑在治療宮頸癌中有一定作用，但進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的藥物有限。

2.2 PARP 抑制劑

PARP是一種單鏈DNA修復(fù)酶，亦是單鏈DNA損傷修復(fù)通路的關(guān)鍵酶，PARP抑制劑對乳腺癌基因1/2（BRCA1/2）突變的腫瘤細(xì)胞高度敏感。奧拉帕尼（Olaparib）已經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，適用于BRCA1/2基因突變的卵巢癌患者。PARP抑制劑在宮頸癌中的研究目前仍處于臨床試驗階段。

維利帕尼（Veliparib）是一種新型的高選擇抑制PARP的口服抑制劑，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腦腫瘤方面已取得顯著的療效［10-11］。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗（NCT 01266447）評價了Veliparib聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的安全性和有效性，結(jié)果顯示，Veliparib聯(lián)合拓?fù)涮婵档呐R床療效并不滿意，僅7%的患者獲部分緩解，37%的患者處于疾病穩(wěn)定期，中位無進(jìn)展生存期僅為2個月，總生存期為8個月［12］。而最新的一項Ⅰ期臨床試驗（NCT 01281852）評估了Veliparib聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的藥物劑量，發(fā)現(xiàn)400 mg劑量的客觀緩解率為60%（3/5），證實Veliparib聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療宮頸癌安全、可行［13］。瑞卡帕尼（Rucaparib）是一種口服的PARP抑制劑，2016年12月FDA批準(zhǔn)作為單一療法用于治療經(jīng)二線或二線以上化療且伴有BRCA基因突變的相關(guān)晚期卵巢癌。2018年3月26日公布一項即將開始的Ⅱ期臨床試驗（NCT 03476798），將評估貝伐單抗聯(lián)合Rucaparib在晚期、復(fù)發(fā)、持續(xù)宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中的療效。PARP抑制劑在Ⅱ期臨床試驗取得的顯著療效值得期待。

2.3 mTOR抑制劑

哺乳動物mTOR在人類多種腫瘤中異常激活，mTOR抑制劑可有效抑制多種腫瘤細(xì)胞異常激活的PI3K/Akt/mTOR信號通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的惡性行為。FDA已批準(zhǔn)mTOR抑制劑替西羅莫司（Temsirolimus）用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。而Temsirolimus在治療復(fù)發(fā)、晚期及轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，僅3%的患者獲部分緩解，57.6%的患者病情穩(wěn)定，6個月無進(jìn)展生存率為28%［14］。因此，mTOR抑制劑在難治性宮頸癌的療效有待進(jìn)一步評價。

3 免疫治療

與手術(shù)、化療、放療和靶向治療不同，腫瘤免疫治療是一種通過激活人體自身免疫系統(tǒng)達(dá)到治療腫瘤的目的。宮頸癌免疫治療有多種治療策略，包括靶向免疫檢查點的單克隆抗體治療、HPV治療性疫苗、過繼性免疫細(xì)胞療法等。

3.1 免疫檢查點抑制劑

研究較多的免疫檢查點包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白PD-1及其配體PD-L1。免疫檢查點抑制劑已被FDA批準(zhǔn)用于臨床治療肺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤。目前已經(jīng)啟動的免疫檢查點抑制劑治療宮頸癌的臨床試驗至少有18項，如抗CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab、抗PD-1單克隆抗體Pembrolizumab和Nivolumab。主要干預(yù)方案有單藥免疫檢查點抑制劑、兩種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合、檢查點抑制劑聯(lián)合放療、化療及靶向藥物等。一項評估Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌安全性及有效性的Ⅱ期臨床試驗（NCT 01693783）結(jié)果顯示，34例患者中，獲部分緩解僅1例，病情穩(wěn)定10例，病情進(jìn)展23例，中位無進(jìn)展生存期為2.2個月，中位總生存期為8.5個月［15］。一項評估Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療5種病毒相關(guān)腫瘤的安全性及有效性的臨床研究（NCT 02488759）初步結(jié)果顯示，中位隨訪31周后，19例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的客觀緩解率（ORR）為26.3%［16］。另一項評估抗PD-1單克隆抗體Pembrolizumab在PD-L1陽性晚期實體瘤患者中的安全性和有效性臨床試驗（NCT 02628067）結(jié)果表明，47例PD-L1陽性、既往治療失敗的進(jìn)展期宮頸癌患者的ORR為17%，15例隨訪時間超過27周的患者ORR為27%，隨著隨訪時間延長，ORR有所提高［17］。而一項名為CA017-003的臨床試驗（NCT 02658890）聯(lián)合應(yīng)用IDO抑制劑BMS-986205與Nivolumab治療晚期腫瘤患者，既往治療失敗的22例宮頸癌患者中，ORR與疾病控制率分別為14%和64%；其中PD-L1高表達(dá)的12例宮頸癌患者ORR為25%，7例PD-L1表達(dá)量低于1%的宮頸癌患者ORR為0［18］。提示PD-1抑制劑的療效可能與腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)有關(guān)。

2017年5月FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑Pembrolizumab用于有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或DNA錯配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的不可切除及轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的治療。MSI與結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤的遺傳、發(fā)展、預(yù)后、療效等相關(guān)［19］。MSI狀態(tài)對多種腫瘤的抗PD-1免疫治療具有指導(dǎo)意義，MSI-H組患者對PD-1抑制劑的療效顯著高于低度MSI或微衛(wèi)星穩(wěn)定組［20-21］。2018年NCCN宮頸癌臨床指南中亦推薦PD-1抑制劑用于MSI-H/dMMR亞型基因突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。然而微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)在宮頸癌中的研究相對較少。Lazo等［22］研究結(jié)果顯示，MSI-H在宮頸癌中的陽性率僅為8%。Feng等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在66例宮頸鱗癌中，6.1%表現(xiàn)為MSI。目前尚無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌標(biāo)本中檢測MSI的研究。在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等難治性宮頸癌中檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)具有重要的臨床指導(dǎo)意義，期待更多有關(guān)研究結(jié)果。

3.2 治療性疫苗

治療性疫苗的主要靶點是HPV的E6和E7蛋白。將靶向HPV 16/18的E6/E7基因重組到載體治療宮頸癌，主要載體有多肽、融合蛋白、重組改良型痘苗病毒安卡拉MVA和李斯特菌。目前一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT 02172911）正在評估INO-3112DNA疫苗在難治性宮頸癌中的免疫原性和安全性，注射疫苗方式為電穿孔，主要受試者包括HPV 16或HPV 18相關(guān)的放化療后病灶不可切除患者及治療失敗的持續(xù)或復(fù)發(fā)性宮頸癌，目前試驗結(jié)果尚未公布。ADXS11-001是以減毒李斯特菌作為載體的疫苗，目前已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段（NCT 02164461），該試驗評估大劑量ADXS11-001在持續(xù)性、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌中的安全性及有效性。ISA101/ISA101b是靶向HPV 16的合成長肽疫苗，目前已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT 02128126），該項目評估ISA101/ISA101b與紫杉醇和卡鉑（加或不加貝伐單抗）聯(lián)合治療晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌的安全性與有效性。目前治療性疫苗大部分仍處在Ⅱ期臨床試驗階段，期待更多的治療性疫苗可以進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。

3.3 過繼性細(xì)胞療法

過繼性細(xì)胞療法是指向患者體內(nèi)輸入經(jīng)改造的具有抗腫瘤效應(yīng)的免疫細(xì)胞，是免疫治療中發(fā)展最快的領(lǐng)域，大量研究集中在嵌合抗原受體T細(xì)胞（CART）和腫瘤抗原特異性T細(xì)胞受體（TCR）。一項Ⅱ期臨床試驗［24］（NCT 01585428）評估了自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL聯(lián)合阿地白細(xì)胞介素（Aldesleukin）及化療藥物（環(huán)磷酰胺+氟拉達(dá)濱）治療HPV相關(guān)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤（如宮頸癌、口咽癌）的安全性及有效性。初步結(jié)果顯示，9例轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受單次TIL治療后，獲完全緩解2例，部分緩解1例。靶向HPV E6/E7的過繼性T細(xì)胞療法可能是難治性宮頸癌患者挽救性治療的一種選擇。

4 小結(jié)

目前難治性宮頸癌的治療仍是臨床面臨的困難與挑戰(zhàn)。最新的靶向治療及免疫治療研究初見成效，為患者帶來了新的選擇和希望。根據(jù)患者具體情況制定合理的個體化治療方案，合理使用手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療方法，必將能為難治性宮頸癌患者帶來更多的生存獲益。