楊德彥 高 鵬 方 全

作者單位：100730 北京，北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

心房顫動(dòng)（房顫）和心力衰竭都是常見(jiàn)的臨床情況。全球約有3350萬(wàn)例房顫患者，從1990年到2010年，全球房顫負(fù)荷增加了18.8%（男性）/18.9%（女性）［1］。預(yù)計(jì)到2030年，美國(guó)將有1210萬(wàn)例房顫患者［2］。美國(guó)20歲以上成人中有650萬(wàn)例心力衰竭患者［3］。預(yù)計(jì)到2030年，美國(guó)將有超過(guò)800萬(wàn)例心力衰竭患者［4］。

房顫和心力衰竭有共同的危險(xiǎn)因素，例如冠心病、高血壓病、糖尿病、心臟瓣膜病、腎疾病、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征和吸煙等［5-6］。心力衰竭患者因神經(jīng)內(nèi)分泌異常、左心室充盈壓升高可導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、纖維化，易引起房顫；房顫患者因心室率絕對(duì)不齊、心房收縮功能喪失、神經(jīng)內(nèi)分泌異常易引起心力衰竭［5］。一項(xiàng)研究評(píng)估了Framingham研究中1980年到2012年參與患者新發(fā)房顫或新發(fā)心力衰竭的情況：在1737例新發(fā)房顫患者中，37%合并心力衰竭；在1166例新發(fā)心力衰竭患者中，57%合并房顫［7］。與不合并房顫患者相比，心力衰竭合并房顫患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加29%，新發(fā)房顫的心力衰竭患者死亡率增加2.2倍［8］；房顫合并心力衰竭患者，死亡率亦顯著增加（男性 HR 2.7，95% CI 1.9～3.7；女性 HR 3.1，95% CI 2.2～4.2）［9］。

1 節(jié)律控制：從藥物到導(dǎo)管消融

對(duì)于普通房顫人群，AFFIRM研究［10］發(fā)現(xiàn)在改善死亡率方面，節(jié)律控制并不優(yōu)于室率控制（節(jié)律控制比室率控制23.8% 比 21.3%，HR 1.15，95% CI 0.99～1.34，P=0.08）。對(duì)于合并心力衰竭的房顫人群，基于藥物的節(jié)律控制并不優(yōu)于室率控制。一項(xiàng)研究納入1376例房顫合并左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）≤35%的心力衰竭患者，比較了抗心律失常藥物聯(lián)合電復(fù)律節(jié)律控制組（682例）和室率控制組（694例）患者的預(yù)后，結(jié)果提示兩組患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（27% 比 25%，HR 1.06，95% CI 0.86～1.30，P=0.59）并無(wú)差異，在全因死亡（32% 比 33%，P=0.73）、卒中（3% 比 4%，P=0.32）、心力衰竭惡化（28% 比 31%，P=0.17）等方面亦無(wú)差異［11］。藥物節(jié)律控制未能顯示其優(yōu)勢(shì)，原因可能和抗心律失常藥物和電復(fù)律難以充分維持竇性心律有關(guān)，并且可能和抗心律失常藥物的毒性和負(fù)性肌力作用有關(guān)。A4研究［12］提示對(duì)于陣發(fā)性房顫患者，導(dǎo)管消融進(jìn)行肺靜脈隔離在減少房顫復(fù)發(fā)方面顯著優(yōu)于藥物節(jié)律控制（89% 比 23%，P＜0.0001）。另一項(xiàng)比較了陣發(fā)性房顫患者導(dǎo)管消融（106例）和抗心律失常藥物（61例）在維持竇性心律方面的隨機(jī)對(duì)照研究也提示，前者顯著較優(yōu)（66% 比 6%，HR 0.30，95% CI 0.19～0.47，P＜0.001）［13］。因此，在房顫合并心力衰竭患者中采用導(dǎo)管消融進(jìn)行節(jié)律控制，探索其能否改善心力衰竭患者的預(yù)后，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行積極探索的熱點(diǎn)。

2 既往研究

較多觀(guān)察性研究提示，對(duì)于房顫合并心力衰竭患者，導(dǎo)管消融優(yōu)于室率控制。Chen等［14］在2004年首先評(píng)估了導(dǎo)管消融在LVEF下降心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF）患者中的效果，雖然隨訪(fǎng)（14±6）個(gè)月后，與LVEF保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF）患者相比，HFREF患者維持竇性心律的比例稍低（73% 比 87%，P=0.03），但LVEF有升高趨勢(shì)，而且生活質(zhì)量有顯著改善。隨后Hsu等［15］研究也提示，平均隨訪(fǎng)（12±7）個(gè)月后，HFREF患者和LVEF正常的無(wú)充血性心力衰竭患者，維持竇性心律的比例相當(dāng)（78% 比 84%，P=0.34），HFREF患者與自身基線(xiàn)LVEF相比，消融后LVEF顯著增加了［（21±13）%，P＜0.001］。在近期一項(xiàng)較大規(guī)模長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)研究中，267例房顫合并嚴(yán)重心力衰竭（LVEF≤35%）患者接受導(dǎo)管消融，另外1068例房顫合并嚴(yán)重心力衰竭患者（未接受導(dǎo)管消融）和1068例嚴(yán)重心力衰竭但無(wú)房顫的患者作為對(duì)照，隨訪(fǎng)5年發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管消融患者死亡率較低（27% 比 55% 比 50%，P＜0.0001）［16］。一項(xiàng)國(guó)際多中心前瞻性注冊(cè)研究納入171例房顫合并心力衰竭患者（LVEF≤45%），中位隨訪(fǎng)時(shí)間3.6年，接受導(dǎo)管消融患者紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)［從（2.3±0.7）級(jí)降到（1.5±0.8）級(jí)，P＜0.001］和LVEF［從（34.3±9.0）% 升高到（45.8±12.8）%，P＜0.001）］均顯著改善，而且房顫復(fù)發(fā)是心力衰竭患者卒中或死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子（HR 8.33，95% CI 1.86～37.7，P=0.001）［17］。

孫育民等［18］比較了房顫合并心力衰竭（LVEF≤45%）患者（30例）和房顫不合并心力衰竭患者（60例）接受雙側(cè)肺靜脈隔離聯(lián)合復(fù)雜碎裂心房電位消融后隨訪(fǎng)（11±1）個(gè)月的結(jié)果，提示心力衰竭組和非心力衰竭組竇性心律維持比例相當(dāng)（73% 比78%，P=0.61），但心力衰竭組患者LVEF與自身基線(xiàn)相比增加了［（7.87±4.72）%，P＜0.05］。PABA-CHF研究［19］是最早評(píng)估肺靜脈隔離在房顫合并心力衰竭患者中作用的隨機(jī)對(duì)照研究，將81例房顫（包括陣發(fā)性和持續(xù)性）合并心力衰竭（LVEF≤40%，NYHA分級(jí) Ⅱ～Ⅲ級(jí)）患者隨機(jī)分為肺靜脈隔離組（41例）和房室結(jié)消融聯(lián)合雙心室起搏組（40例），通過(guò)佩戴長(zhǎng)程監(jiān)控事件記錄儀評(píng)估術(shù)后心律情況，隨訪(fǎng)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，消融組71%患者維持竇性心律，且在Minnesota心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分［（60±8 ）分比 （82±14）分，P＜0.001］、6 min步行試驗(yàn)距離［（340±49）m比（297±36）m，P＜0.001］和LVEF［（35±9）% 比（28±6）%，P＜0.001］方面，均優(yōu)于起搏組。隨后由MacDonald等［20］學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究卻未能證明消融優(yōu)于藥物室率控制。在此研究中，將41例持續(xù)性房顫合并嚴(yán)重心力衰竭（LVEF＜35%，NYHA分級(jí) Ⅱ～Ⅳ級(jí)）患者隨機(jī)分為消融組（22例）和藥物室率控制組（19例），隨訪(fǎng)至少6個(gè)月，通過(guò)心臟磁共振成像評(píng)估LVEF，結(jié)果顯示消融組的LVEF改善與藥物室率控制組比較［（4.5±11.1）% 比（2.8±6.7）%，P=0.6］，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，該研究患者的基線(xiàn)心功能（消融組和藥物室率控制組NYHA 分級(jí)Ⅲ級(jí)患者比例分別為91%和89%）和LVEF均很差［（16.1±7.1）% 比 （19.6±5.5）%］，在研究結(jié)束時(shí)消融組僅50%患者維持竇性心律。

ARC-HF研究［21］納入持續(xù)性房顫合并心力衰竭患者（LVEF≤35%，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)）共52例，隨機(jī)分為消融組（26例）和藥物室率控制組（26例），評(píng)估隨訪(fǎng)12個(gè)月時(shí)候的氧耗峰值改善情況，結(jié)果提示消融組氧耗峰值顯著高于藥物室率控制組［2.13（-0.10～4.36）ml/（kg · min） 比-0.94（-2.21～0.32）ml/（kg · min），P=0.018］，6 min步行試驗(yàn)距離［21（-51～89）m 比-10（-73～15 m），P=0.095］和LVEF（平均改善相差5.6%，95% CI -0.1～11.3，P=0.055）則有改善趨勢(shì)，其中消融組88%患者維持竇性心律。

在CAMTAF研究［22］中，將50例持續(xù)性房顫合并心力衰竭（LVEF≤50%，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)）患者隨機(jī)分為消融組（26例）和藥物室率控制組（24例），隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)消融組患者LVEF顯著高于藥物室率控制組［（40±12）% 比（31±13）%，P=0.015］，且在氧耗峰值［（22±6）ml/（kg· min）比（18±6） ml/（kg · min），P=0.014］和Minnesota心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分［（24±22）分比（47±22）分，P=0.001］方面均提示消融組更優(yōu)。CAMERA-MRI研究［23］對(duì)66例特發(fā)性心肌?。↙VEF≤45%，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)）合并持續(xù)性房顫患者（消融組和藥物室率控制組各33例）隨訪(fǎng)6個(gè)月，也提示消融組LVEF較藥物室率控制組改善更加顯著［（18±13）% 比（4.4±13）%，P＜0.0001］。

2016年發(fā)表的AATAC研究［24］是首個(gè)評(píng)估了預(yù)后硬終點(diǎn)、樣本量較大、隨訪(fǎng)時(shí)間較長(zhǎng)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，其比較的是導(dǎo)管消融和胺碘酮兩種節(jié)律控制策略的效果。此研究納入了持續(xù)性房顫合并心力衰竭（LVEF≤40%，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)）患者共203例，隨機(jī)分為消融組（102例）和胺碘酮組（101例），主要終點(diǎn)是房顫復(fù)發(fā)情況，而全因死亡和非計(jì)劃住院作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，隨訪(fǎng)時(shí)間至少24個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，消融組復(fù)發(fā)率（70% 比 34%，P＜0.001）、非計(jì)劃住院發(fā)生率（31% 比 57%，P＜0.001）和全因死亡率（8% 比 18%，P=0.037）顯著低于胺碘酮組。

最近發(fā)表的CASTLE-AF研究［25］是樣本量最大，隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)，并以預(yù)后硬終點(diǎn)為主要終點(diǎn)的研究。共納入363例房顫（陣發(fā)性和持續(xù)性房顫分別為118例和245例）合并心力衰竭（LVEF≤35%，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)）患者，隨機(jī)分為消融組（179例）和藥物治療組（184例），中位隨訪(fǎng)時(shí)間37.8個(gè)月，全因死亡和心力衰竭惡化住院組成的復(fù)合終點(diǎn)在消融組顯著較低（28.5% 比 44.6%，HR 0.62，95% CI 0.43～0.87，P=0.007），消融組患者全因死亡率（13.4% 比 25.0%，HR 0.53，95% CI 0.32～0.86，P=0.01）、心力衰竭惡化發(fā)生率（20.7%比35.9%，HR 0.56，95%CI 0.37～0.83，P=0.004）和心血管死亡率（11.2% 比 22.3%，HR 0.49，95% CI 0.29～0.84，P=0.009）均顯著優(yōu)于藥物治療組。

一項(xiàng)針對(duì)HFREF患者的薈萃分析納入7個(gè)觀(guān)察性研究和1個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共1851例患者，單次消融成功率為28%～55%，多次消融（平均1.4次）成功率提高到64%～96%；與LVEF正常房顫患者相比，HFREF患者單次消融房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高（HR 1.5，95% CI 1.2～1.8，P＜0.001），而多次消融復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并不升高（HR 1.2，95% CI 0.9～1.2，P=0.2）。同樣，兩者的并發(fā)癥發(fā)生率類(lèi)似（3.5% 比 2.5%，P=0.55）。消融后，HFREF患者的LVEF絕對(duì)值顯著升高11%（95% CI 7%～14%，P＜0.001）［26］。另一項(xiàng)薈萃分析納入26個(gè)研究，共1838例患者（陣發(fā)性房顫占45%，心力衰竭原因方面特發(fā)性占39%，其余主要為冠心病所導(dǎo)致的左心室收縮功能下降），基線(xiàn)平均LVEF 40%（35%～46%），平均隨訪(fǎng)23個(gè)月（18～40個(gè)月）；在首次導(dǎo)管消融中，45%患者接受了肺靜脈隔離以外的消融，而在再次消融中此比例上升到54%，有32%（24%～36%）患者接受二次消融。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，維持竇性心律的比例為60%（54%～67%），LVFE顯著提高13%（P＜0.001），LVEF≤35%患者比例顯著減少［27］。另一項(xiàng)薈萃分析納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共224例患者，其中82.5%為持續(xù)性房顫，分析顯示房顫消融與LVEF顯著改善相關(guān)（平均升高 8.5%，95% CI 6.4%～10.7%，P＜0.001）；接受消融的患者，Minnesota心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分顯著改善（平均改善-11.9，95% CI -17.1～-6.6，P＜0.001）；峰值氧耗［平均增加 3.2 ml/（kg · min），95%CI 1.1～5.2，P=0.003］和6 min步行試驗(yàn)距離（平均增加 34.8 m，95%CI 2.9～66.7，P = 0.03）同樣在消融組改善更加明顯［28］。周鑫斌等［29］的薈萃分析納入國(guó)內(nèi)外研究共15個(gè)，共有患者2026例，其中686例接受導(dǎo)管消融，結(jié)果提示接受導(dǎo)管消融患者LVEF增加了12.48%（95% CI 9.49%～15.47%，P＜0.001）。

3 從臨床研究到臨床實(shí)踐

從已經(jīng)發(fā)表的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的入選人群基線(xiàn)特點(diǎn)看，LVEF均較低。大多數(shù)研究要求入選患者LVEF≤40%或35%，雖然CAMTAF研究［22］和CAMERA-MRI研究［23］要求LVEF＜50%和40%，但實(shí)際上所有研究入選患者平均或中位LVEF均小于35%。提示基線(xiàn)LVEF相對(duì)較低者，導(dǎo)管消融后能獲益。對(duì)于房顫合并HFPEF的患者，導(dǎo)管消融也有一定益處。一項(xiàng)研究納入74例患者，平均隨訪(fǎng)（34±16）個(gè)月，多次消融成功率為73%，維持竇性心律患者的左心室收縮指數(shù)和舒張指數(shù)均有改善［30］。近期一項(xiàng)回顧性研究納入了133例房顫合并HFPEF患者接受導(dǎo)管消融后的隨訪(fǎng)情況，發(fā)現(xiàn)HFPEF患者和HFREF患者維持竇性心律比例（33.9%比32.6%；HR 1.47，95% CI 0.72～3.01）和NYHA心功能改善情況均類(lèi)似（-0.32 比-0.19，P=0.135）［31］。目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)評(píng)估LVEF在40%～50%心力衰竭合并房顫患者消融效果的研究。另一方面，MacDonald等［20］學(xué)者的研究并未提示導(dǎo)管消融優(yōu)于藥物室率控制，可能與其入選患者病情較為嚴(yán)重［消融組和藥物室率控制組NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)患者比例分別為91%和89%；兩組患者LVEF分別為（16.1±7.1）% 和（19.6±5.5）%］有關(guān)。CASTLE-AF研究［25］中NYHA 分級(jí)Ⅲ級(jí)的預(yù)設(shè)亞組中，消融組在主要終點(diǎn)方面并未顯示出較藥物治療組的優(yōu)勢(shì)（HR 0.89，95% CI 0.51～1.58），LVEF≤25%的預(yù)設(shè)亞組中有類(lèi)似結(jié)果（HR 1.36，95% CI 0.69～2.65），提示假如基線(xiàn)心功能較差，導(dǎo)管消融或難以獲益。

從入選人群的房顫類(lèi)型看，除了PABA-CHF研究［19］和CASTLE-AF研究［25］納入陣發(fā)性房顫患者外，其余研究均僅納入持續(xù)性房顫患者，因此心力衰竭合并持續(xù)性房顫患者的導(dǎo)管消融獲益證據(jù)比較充分。在PABA-CHF研究［19］中，接受肺靜脈隔離的非陣發(fā)性房顫患者，LVEF改善［（12±10）% 比（3±3）%，P＜0.001］、6 min步行試驗(yàn)距離增加［（99±66）m比（43±23）m，P=0.002］和Minnesota心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分改善［-（33±14）分比-（24±8）分，P=0.001］比陣發(fā)性房顫患者更加明顯。在CASTLE-AF研究中［25］，預(yù)設(shè)的陣發(fā)性房顫亞組消融患者的主要終點(diǎn)并未顯示較藥物治療更優(yōu)（HR 0.60，95% CI 0.34～1.08）；而持續(xù)性房顫亞組中消融患者保持了主要終點(diǎn)方面的優(yōu)勢(shì)（HR 0.64，95% CI 0.41～0.99）。

在目前已經(jīng)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究中，入選患者心力衰竭的主要原因?yàn)槿毖孕呐K?。ü谛牟。┖蛿U(kuò)張型心肌病，部分研究納入了高血壓病所致心力衰竭的患者［20，22］。在CAMTAF研究［22］中，消融組有15例患者房顫和心力衰竭是同時(shí)診斷的，并且排除了缺血性心臟病，提示房顫是心力衰竭的主要病因，而藥物室率控制組中有13例；隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)這些患者中有5例LVEF完全恢復(fù)正常（LVEF≥50%），且這些患者均來(lái)自消融組，提示對(duì)于房顫作為主要病因的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，消融效果更好（5/15 比0，P=0.044）。

一項(xiàng)薈萃分析提示，無(wú)已知病因的特發(fā)性結(jié)構(gòu)性心臟病患者房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較?。≒=0.003）［27］。一項(xiàng)回顧性研究納入了房顫伴心力衰竭（LVEF＜45%）患者共101例，其中特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病77例，已知病因的心肌病24例（其中冠心病占67%），平均隨訪(fǎng)（36±23）個(gè)月，在特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病組房顫控制更好（82% 比 50%，P＜0.001），而且特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病組NYHA心功能分級(jí)更佳［（1.5±0.7）級(jí)比（2.0±0.8）級(jí)，P=0.005］、LVEF改善更加明顯［（50±11）% 比（38±10）%，P＜0.001］［32］。CAMERA-MRI研究［23］僅入組原因不明的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。ㄅ懦斯谛牟『推渌鞔_病因）患者，消融組58%患者LVEF恢復(fù)正常（≥50%），LVEF＜35%的患者比例從基線(xiàn)的52%減少到9%（P=0.0001）；在接受消融的36例患者中（消融組33例，藥物室率控制組交叉到消融組3例），22例患者心臟磁共振成像未發(fā)現(xiàn)心肌延遲強(qiáng)化（提示無(wú)心肌纖維化），與存在延遲強(qiáng)化的14例患者相比，其LVEF改善更加明顯（22.3% 比 11.6%，P=0.0069），隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)LVEF恢復(fù)正常（≥50%）的比例顯著升高（73% 比29%，P=0.0093），LVEF＜35%的患者比例從基線(xiàn)的50%下降到0（P＜0.0001），無(wú)延遲強(qiáng)化是LVEF恢復(fù)正常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P=0.0342）。

雖然STAR AF Ⅱ研究［33］、RASTA研究［34］等并未證明對(duì)于持續(xù)性房顫患者，在肺靜脈隔離后進(jìn)行心房干預(yù)有額外獲益。但是大部分隨機(jī)對(duì)照研究中接受導(dǎo)管消融的患者接受了肺靜脈隔離以外的消融，包括心房線(xiàn)性消融和復(fù)雜碎裂心房電位消融。在A(yíng)ATAC研究［24］中，消融組80例患者接受肺靜脈隔離聯(lián)合左心房后壁隔離，另外22例僅接受肺靜脈隔離，隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)前者的成功率更高（79% 比 36%，P＜0.001），提示更廣泛的導(dǎo)管消融或有更好的療效。

4 小結(jié)與展望

房顫和心力衰竭均為常見(jiàn)而嚴(yán)重的疾病。已經(jīng)有較多證據(jù)證明對(duì)于房顫合并HFREF的患者，通過(guò)導(dǎo)管消融恢復(fù)并維持竇性心律，對(duì)改善LVEF、活動(dòng)耐量、生活質(zhì)量、減少心力衰竭惡化、降低心血管死亡率和全因死亡率有益。然而如何進(jìn)一步篩選適合導(dǎo)管消融的患者，如何制定最優(yōu)的導(dǎo)管消融策略，還需要進(jìn)一步深入研究。此外，非射頻能量等其他導(dǎo)管消融手段在此類(lèi)患者中效果如何，仍需要探討。目前正在進(jìn)行的CONTRAHF研究（NCT03062241）探討了冷凍消融的療效，AMICA研究（NCT00652522）評(píng)估了單純雙肺靜脈隔離對(duì)于持續(xù)性房顫合并心力衰竭患者的療效，將為制定最優(yōu)消融策略提供證據(jù)。