江澄

（四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院 四川 德陽(yáng) 618000）

惡性黑色素瘤是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及死亡率：2017年美國(guó)約有8.7萬(wàn)新發(fā)病例，1萬(wàn)死亡病例[1]。我國(guó)的惡性黑色素瘤年增長(zhǎng)率約為3～5%，每年約有2萬(wàn)新發(fā)病例[2]。盡管惡性黑色素瘤的綜合治療方法在不斷進(jìn)步，但預(yù)后仍不樂(lè)觀。晚期惡性黑色素瘤患者的平均總生存期不到1年，5年生存率不到10%[3]。因此亟須新的治療手段。PD-1/PD-L1信號(hào)通路是參與腫瘤免疫逃逸的重要途徑，針對(duì)該通路的單克隆抗體通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞功能抗腫瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮[4]。

1.PD-1/PD-L1信號(hào)通路

PD-1是I型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞表面；PD-L1是目前唯一已知的PD-1的配體，表達(dá)水平因腫瘤類(lèi)型而不同，它參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平較正常組織明顯上調(diào)。PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制是：PD-1與其配體之一相互作用而被激活，PD受體/配體復(fù)合物通過(guò)基于免疫受體酪氨酸的切換基序介導(dǎo)的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的聚集來(lái)抑制T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)下游T細(xì)胞受體效應(yīng)分子磷酸化導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低IL-2、TNF等細(xì)胞因子的表達(dá)[5]。惡性黑素瘤發(fā)生時(shí)，其細(xì)胞高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，介導(dǎo)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，下調(diào)或抑制T細(xì)胞功能，從而抑制腫瘤的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[6]。通過(guò)PD-1單抗阻斷PD-1受體，使T細(xì)胞不受腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1影響，讓T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而攻擊腫瘤細(xì)胞[7]，最終到達(dá)治療惡性黑色素瘤的作用。

2.PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用

相較于其他腫瘤而言，黑色素瘤的惡性程度較高，治療手段相對(duì)缺乏：細(xì)胞毒性藥物、生物化學(xué)制劑以及高劑量的白介素-2是治療方案選擇的基礎(chǔ)，遺憾的是沒(méi)有任何一種治療方法在臨床試驗(yàn)中顯示出生存獲益[8]。而免疫治療卻在黑色素瘤治療領(lǐng)域表現(xiàn)出令人振奮的作用。

Nivolumab是抗PD-1抗體，用于治療不可切除的、Ipilimumab治療進(jìn)展的或用BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的惡性黑色瘤患者的免疫治療藥物。一項(xiàng)III期臨床研究CheckMate 066[9]招募418名未經(jīng)治療的BRAF野生型不可切除的III或IV期黑素瘤患者，調(diào)查Nivolumab單藥療法用于一線治療的療效和安全性，與傳統(tǒng)化療藥物Dacarbazine對(duì)比顯示：其總生存數(shù)據(jù)、1年及2年的總存活率均顯著優(yōu)于對(duì)照組；客觀緩解率、完全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期較對(duì)照組持續(xù)顯著改善。該研究結(jié)果表明Nivolumab較好獲益性。

Ipilimumab耐藥的晚期惡性黑色素瘤，CheckMate 037[10]的III期臨床試驗(yàn)招募272例患者，按照2:1隨機(jī)分配接受Nivoluma或ICC治療直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，隨訪2年左右。最終Nivolumab組和ICC組的中位總生存期及中位無(wú)進(jìn)展生存期相比較均有顯著差異。Nivolumab組的總緩解率和中位緩解持續(xù)時(shí)間顯著優(yōu)于ICC組。該結(jié)果表明在使用Ipilimumab治療后未見(jiàn)明顯受益后，可考慮Nivolumab作為首選治療。

Georgina V等[11]近日對(duì)CheckMate 066和CheckMate 067的試驗(yàn)數(shù)據(jù)做回顧性分析，主要終點(diǎn)為腫瘤應(yīng)答以及安全性。該項(xiàng)研究直至研究結(jié)果分析時(shí)65名TBP組以及21名TBP＞30%組患者仍存活，其疾病進(jìn)展至最后一次藥物治療的平均時(shí)間為4.7和7.6個(gè)月，出現(xiàn)進(jìn)展到靶病變減少超過(guò)30%平均時(shí)間為1.4個(gè)月。該研究表明在接受Nivolumab治療出現(xiàn)進(jìn)展后，有相當(dāng)比例的患者可從持續(xù)治中獲益。

Pembrolizumab是一種PD-1高親和力的單克隆抗體，KEYNOTE-001試驗(yàn)[12]對(duì)655例接受治療的晚期黑色素瘤患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示：其總體有效率可達(dá)33%，CR達(dá)6%，12個(gè)月的PFS率為35%，中位OS為23個(gè)月，1年和2年生存率分別為66%、49%。該試驗(yàn)確立了Pembrolizumab在一線治療中的地位。與Nivolumab 相似，Pembrolizumab的療效也與腫瘤組織PD-L1表達(dá)密切相關(guān)，陽(yáng)性表達(dá)是良好的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，但與BRAF突變狀況無(wú)明顯相關(guān)性。因此對(duì)于BRAF突變狀況不明PD-L1陽(yáng)性的晚期惡性黑色素瘤患者Pembrolizumab可作為首選藥物。

除了靶向于PD-1受體的單抗外，研究者正研發(fā)靶向于PD-L1的單抗。如抗PD-L1的新藥BMS-936559的臨床試驗(yàn)，報(bào)道了對(duì)17%的惡性黑色素瘤患者起到了有效的治療效果[13]。MPDL3280A試驗(yàn)在2013年ASCO上被報(bào)道：接受PD-L1抗體治療的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中其有效治療率為29%[14]。

此外，多種免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合治療在晚期惡性黑色素瘤的治療中也取得了較好的治療效果。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中[15]：將Nivolumab用于92例Ipilimumab耐藥III期或者IV期不可手術(shù)切除的惡性黑色素瘤患者，包括了對(duì)Ipilimumab治療產(chǎn)生了3～4級(jí)毒副作用的患者，結(jié)果示中位持續(xù)治療反應(yīng)時(shí)間為14.6個(gè)月，中位PFS為5.3個(gè)月，中位OS為20.6個(gè)月。1到2年的生存率為68.4%和31.2%，但I(xiàn)ipilimumab表達(dá)陰性和耐藥的患者在生存期方面無(wú)明顯差異。該試驗(yàn)結(jié)果對(duì)進(jìn)展期惡性黑色瘤患者接受免疫治療提供了十分重要指導(dǎo)作用。

3.抗PD-1/PD-L1的不良反應(yīng)

目前抗PD-1/PD-L1治療主要給藥途徑是靜脈給藥。常見(jiàn)的不良反應(yīng)[15]如下：皮膚表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、斑疹、色素異常，3～4級(jí)皮膚不良反應(yīng)罕見(jiàn)；胃腸道反應(yīng)通常見(jiàn)于用藥后的6周，發(fā)生率約10～20%，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、腹痛；肝臟可有轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎，多見(jiàn)于治療后的8～12周；呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為咳嗽、氣短等非特異性癥狀，有時(shí)為肺炎，其發(fā)生率小于10%，有時(shí)為肺水腫；內(nèi)分泌表現(xiàn)為甲狀腺、垂體及腎上腺功能的異常。

4.展望

惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的實(shí)體腫瘤，使用靶向于PD-1/PD-L1通路的抗體，并結(jié)合現(xiàn)有的治療，將具有改變當(dāng)前惡性黑色素瘤治療規(guī)范的能力，并將進(jìn)入能顯著改善患者生存時(shí)間的晚期惡性黑色素瘤治療的新時(shí)代。但現(xiàn)階段PD-1/PD-L1抑制劑多具有局限性：一因缺乏可靠的生物學(xué)標(biāo)志；二因該信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，對(duì)其認(rèn)知的不足可能制約著臨床應(yīng)用的發(fā)展；加之由于免疫治療的成本、不良反應(yīng)及個(gè)體腫瘤的異質(zhì)性，臨床醫(yī)生和相關(guān)研究人員如何能夠準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者免疫治療的有效治療率和不良反應(yīng)發(fā)生率顯得非常關(guān)鍵；最后，對(duì)于免疫抑制劑的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否還是仍采用實(shí)體瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還有待商榷。我們需要加強(qiáng)對(duì)PD-1/PD-L1通路機(jī)制的研究，為腫瘤的診治開(kāi)拓更廣闊的前景。

[1]Siegel RL,Miller KD, Jemal A.Cancer Statistics,2017.CA Cancer J Clin.2017Jan;67(1):7-30.doi:10.3322/caac.21387.Epub 2017 Jan 5.PubMed PMID:28055103.

[2]CSCO Melanoma Committee.Melanoma Diagnosis and Treatment Guidelines of China[M].Version 2015.Beijing:People's Medical Publishing House,2015: 17-18.

[3]Finn L,Markovic SN,Joseph RW.Therapy for metastatic melanoma: the past, present,and future[J].BMC Med.2012;10:23.

[4]Lote H,Cafferkey C, Chau I. PD-1 and PD-L1 blockade in gastrointestinal malignancies[J].Cancer Treat Rev,2015,41(10):893-903.

[5]Mellman I,Coukos G,Dranoff G.Cancer immunotherapy comes of age[J].Nature.2011:480(7378):480-489.

[6]Kyc C,Postow M A.Checkpoint blocking antibodies in cancerimmunotherapy[J]. FEBS Lett,2014，588(2):368-376.

[7]Mullard A.New checkpoint inhibitors ride the immunotherapy tsunami[J].Nat Rev Drug Discov. 2013;12(7):489-492.

[8]Bajetta E,Del Vecchio M,Nova P,et al.Multicenter phase III randomized trial of polychemotherapyversus the same chemotherapyplus subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha2b in metastatic melanoma[J].Ann Oncol.2006;17(4):571-577.

[9]Robert C,Long GV, Brady B,et al.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med.2015;372(4):320-330.

[10]Topalian SL,Sznol M,McDermott DF,et al.Survival,durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab[J].J Clin Oncol.2014;32(10):1020-1030.

[11]Georgina V,Long et al.Nivolumab for Patients With Advanced Melanoma Treated Beyond Progression Analysis of 2 Phase 3 Clinical Trials[J].JAMA Oncol.2017,7(29):1588.

[12]Ribas A,Hamid O,Daud A,et al.Association of PembrolizumabWith Tumor Response and Survival Among Patients With AdvancedMelanoma[J].JAMA,2016,315(15):1600-1609.

[13]Topalian SL,Kammula US,Royal RE,ea tl.Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4[J].J Clin Oncol.2005;23(25):6043-6053.

[14]Hamid O,Sosman JA,Lawrence DP,ea tl.Clinical activity,safety,and biomarkers of MPDL3280A,an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma (mM)ASCO Meeting Abstracts.2013;31(15):9010.

[15]Postow M A.Managing immune checkpoint-bloking antibody side effects[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book,2015,35(1):76-83.