魯鑒輝 李偉 羅振華 吳立榮

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽(yáng) 550004）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞的不可逆損失，引起心肌炎癥、纖維化，甚至心臟功能障礙。心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是心肌正常組織結(jié)構(gòu)中成纖維細(xì)胞聚集、活化、增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂、膠原過(guò)度沉積的病理過(guò)程，是多種心血管疾病發(fā)展所共有的病理改變。心肌纖維化[1]主要表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性降低，收縮功能下降，冠脈儲(chǔ)備功能減低，導(dǎo)致惡性心律失?；蛐脑葱遭馈Ｐ募」Ｋ篮?，心肌纖維化不僅發(fā)生在梗死區(qū)域，鄰近的非梗死區(qū)域亦不能避免。因此，研究心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制對(duì)防治急性心肌梗死后心室重塑、心臟功能不可逆性改變有著深刻意義。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)普遍存在于機(jī)體絕大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡等生理及病理過(guò)程的調(diào)控。研究表明[2]，MAPK信號(hào)通路的激活與心肌纖維化關(guān)系密切。

1.急性心肌梗死后發(fā)生心肌纖維化

急性心肌梗死后心室重塑（ventricle remodeling，VR）是導(dǎo)致心功能惡化的重要因素，心室重構(gòu)即指冠脈發(fā)生梗阻后，持續(xù)的缺氧缺血引起梗死區(qū)域心肌纖維化、非梗死區(qū)域心肌細(xì)胞代償性增生肥大，導(dǎo)致心臟從基因、結(jié)構(gòu)及功能上發(fā)生重大變化。心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)即心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的變化。心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）[3]對(duì)維持心肌細(xì)胞的排列、協(xié)調(diào)心肌收縮性及維持心室形態(tài)起著重要作用。ECM最主要的成分是膠原纖維蛋白，膠原主要由心肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblast，CFb）生成和分泌[4,5]。在正常情況下，膠原的合成與分解代謝維持動(dòng)態(tài)平衡；心肌梗死后引起局部免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活或氧化應(yīng)激[6]等變化破壞了這種平衡，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。

2.細(xì)胞外基質(zhì)沉積造成心肌纖維化

心肌纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維蛋白合成與降解失衡的結(jié)果。膠原纖維蛋白是ECM不可缺少的組成部分，其中I型和III型膠原蛋白主要由心肌成纖維細(xì)胞合成，是細(xì)胞外基質(zhì)纖維膠原網(wǎng)改建造成心肌纖維化的主要組成部分[7]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metallo Proteinases，MMPs）是一種內(nèi)源性蛋白水解酶，參與降解ECM，尤其是MMP-97?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的天然抑制劑，可與MMPs特異性結(jié)合，阻斷其對(duì)膠原纖維蛋白的降解作用。在正常情況下，MMPs與TIMPs維持平衡，以保證ECM合成與降解的動(dòng)態(tài)平衡[8,9]。心肌梗死后，免疫炎癥反應(yīng)等機(jī)制被激活，促進(jìn)MMPs含量增加，TIMPs活性降低，大量ECM被降解，但同時(shí)心肌成纖維細(xì)胞因梗死后炎癥反應(yīng)等刺激而激活，發(fā)生增殖、活化，大量合成并分泌膠原纖維蛋白，造成膠原纖維蛋白沉積。如此，細(xì)胞外基質(zhì)的降解與膠原纖維蛋白的沉積，加速了心肌纖維化的進(jìn)展。

3.MAPK信號(hào)通路在心肌纖維化過(guò)程中的作用機(jī)制

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）是細(xì)胞內(nèi)的一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞內(nèi)具有高度保守性，是將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，引起相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)的重要信號(hào)通路。在哺乳動(dòng)物中，MAPK家族的信號(hào)通路主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 端激酶（JNK）/應(yīng)激激活的蛋白激酶（SAPK）、p38 MAPK以及ERK5/BMK1四條途徑，其中ERK5/BMK1與纖維化的關(guān)系研究甚少，故此文不提。心肌梗死后，細(xì)胞外炎癥刺激、細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等上游信號(hào)通過(guò)激活MAPK通路，進(jìn)而刺激下游效應(yīng)因子的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)心肌纖維化各效應(yīng)因子的表達(dá)。

3.1 ERK1/2參與介導(dǎo)膠原蛋白表達(dá)

細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，統(tǒng)稱(chēng)ERK1/2。研究報(bào)道[10]，ERK1/2信號(hào)通路在高糖引起的心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原纖維蛋白分泌的過(guò)程中，參與介導(dǎo)膠原蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)程。血小板源性生長(zhǎng)因子能誘導(dǎo)誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞上ERK1/2通路的激活，導(dǎo)致下游膠原蛋白的合成，引起心肌纖維化的效應(yīng)[11]。Shanshan Luo[12]等實(shí)驗(yàn)表明，在心肌梗死后，TGF-β1刺激誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化，引起MMP-9表達(dá)增加，促進(jìn)心肌纖維化。

3.2 抑制p38MAPK改善纖維化

膠原纖維蛋白的沉積及p38的激活可能是心肌梗死后心肌成纖維細(xì)胞迅速增殖的主要原因?；钚匝酰≧OS）已被證實(shí)[13]，可以通過(guò)介導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞的增殖、基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進(jìn)心肌纖維化。心肌梗死時(shí)，ROS含量的增加伴隨著p38的激活，當(dāng)抑制心肌纖維化時(shí)，ROS及磷酸化的p38表達(dá)水平減低。研究顯示[14]，番茄紅素可以減輕心肌梗死后介導(dǎo)的MMPs和I型膠原蛋白的過(guò)度表達(dá)，同時(shí)抑制p38的激活，可以減少梗死面積，抑制纖維化。

3.3 JNK干擾膠原蛋白合成與降解

JNK（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）參與介導(dǎo)的炎癥及氧化型損傷等修復(fù)過(guò)程。JNK有3種編碼基因，其中JNK1與心肌纖維化密切相關(guān)。Lichan Tao[15]等人在研究microRNAs對(duì)心肌纖維化的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，JNK1可以作為microRNs的直接作用靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)心肌成纖維細(xì)胞的表達(dá)。JNK1超表達(dá)的心肌成纖維細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步增殖分化，促進(jìn)心肌纖維化過(guò)程。此外[16]，在未治療組的糖尿病心肌病心肌纖維化模型中，活化的JNK1及I型和III型膠原蛋白的表達(dá)明顯高于治療組。

4.結(jié)語(yǔ)

急性心肌梗死后[17]，參與心肌纖維化的主要機(jī)制有神經(jīng)內(nèi)分泌激活（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）、細(xì)胞因子（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β）、氧化應(yīng)激（活性氧）、炎癥因子等。這些途徑均可激活MAPK信號(hào)通路。不同的細(xì)胞外刺激可激活不同的MAPK信號(hào)通路，每條信號(hào)通路都具有高度特異性，介導(dǎo)獨(dú)立的功能效應(yīng)，但在某些程度上幾條信號(hào)通路間又有一定的串話。

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