馬婷婷 劉保林 劉康（通訊作者）

（中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室 江蘇 南京 211198）

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式的變化，全球肥胖率持續(xù)上升，而肥胖是糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病發(fā)生的重要因素，預(yù)防肥胖的流行已成為21世紀(jì)上半葉全球面臨的最大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。而乳酸作為一個(gè)重要的代謝中間體，在慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

1.乳酸的生成與消除

生物體內(nèi)，糖酵解是乳酸生成的唯一途徑。大部分乳酸產(chǎn)生于骨胳肌、脂肪中,并以乳酸鈉的形式存在于體內(nèi)[1]。當(dāng)機(jī)體缺氧或運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度增加的時(shí)候,主要為機(jī)體供能的葡萄糖有氧代謝不能正常進(jìn)行,糖酵解代謝加強(qiáng),丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。組織中乳酸的產(chǎn)生和攝取平衡反應(yīng)于血液中的乳酸水平。乳酸的清除主要發(fā)生在肝臟、腎臟，并以下面三種方式進(jìn)行：一是通過血液循環(huán)進(jìn)入肝臟異生為葡萄糖，參與細(xì)胞和生物體的各項(xiàng)生命活動(dòng)；二是在乳酸脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為丙酮酸，后者再進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化供能；三是由腎臟分泌隨尿液排出[2]。細(xì)胞間相互作用和代謝的復(fù)雜性，意味著乳酸對一些細(xì)胞為有利底物，而相對于別的細(xì)胞則可能為代謝廢物。有研究表明，乳酸不僅是一個(gè)重要的代謝底物，也是能量代謝過程中的一個(gè)重要信號(hào)分子[3]。

2.乳酸受體GPR81的研究

G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors,GPCRs）存在于細(xì)胞膜上，這些受體中包括G蛋白偶聯(lián)受體亞類的羥基酸受體。GPR81是這一家族中的特殊成員，主要表達(dá)在內(nèi)臟、附睪和皮下等白色脂肪組織中，腎臟、骨骼肌、腦等組織中也有少量表達(dá)[4，5]。

2.1 乳酸/GPR81的抗脂解作用

乳酸作為GPR81的天然配基[6]，當(dāng)其濃度在1～20mM生理濃度范圍時(shí)，即可激活GPR81，使GPR81內(nèi)化[7]，并使Gi信號(hào)通路激活，抑制腺苷酸環(huán)化酶的表達(dá)，發(fā)揮抗脂解作用。也有研究表明，乳酸以自分泌或旁分泌的方式激活GPR81介導(dǎo)胰島素誘導(dǎo)的抗脂解作用。GPR81作為一個(gè)代謝感受器，可以感受局部或者系統(tǒng)的主要代謝物濃度，調(diào)節(jié)代謝通量以適應(yīng)變化的代謝狀態(tài)。在脂肪細(xì)胞中，GPR81可以間接檢測葡萄糖的可用度，高濃度的葡萄糖導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增加，乳酸生成增加，進(jìn)而激活GPR81，降低脂解速率，在脂肪中儲(chǔ)存能量[1]。而在GPR81基因缺陷的小鼠脂肪組織中，乳酸抑制脂解的能力相對于正常小鼠降低[8]。因此，GPR81的表達(dá)或者作用的改變可能會(huì)導(dǎo)致代謝系統(tǒng)的功能紊亂。

2.2 乳酸/GPR81的抗炎作用

當(dāng)機(jī)體器官組織發(fā)生急性損傷時(shí)，促炎信號(hào)通路被激活，并伴隨著代謝通路的改變[9]。在巨噬細(xì)胞中，當(dāng)Toll樣受體（TLRs）被激活時(shí)，NLRP3刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生，糖酵解代謝速率進(jìn)一步加快，乳酸釋放增多[10]，而釋放的乳酸則對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)表明，乳酸能夠減少TLR4對IL-1β，NLRP3，Casp1的誘導(dǎo)，抑制NF-ΚB的活性，并且當(dāng)選擇性基因沉默GPR81時(shí)，乳酸的這一抑制作用有所降低；另一方面在小鼠巨噬細(xì)胞中，GPR81的選擇性激動(dòng)劑3,5-二羥基苯甲酸也表現(xiàn)出對LPS誘導(dǎo)的NF-κB p65位磷酸化抑制作用[11]。因此，乳酸依賴于GPR81能夠表現(xiàn)出對炎癥反應(yīng)的抑制作用。

3.乳酸/GPR81信號(hào)通路與肥胖的相關(guān)性

長期高脂飲食可引起肥胖，而肥胖被認(rèn)為是一種低度慢性炎癥狀態(tài)，長期低度的炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致外周的胰島素抵抗，引起糖脂代謝紊亂。所以，肥胖不僅僅是脂肪組織的過度聚集，同時(shí)與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝等密切相關(guān)。正常炎癥反應(yīng)可以幫助機(jī)體維持機(jī)體代謝平衡，但炎癥反應(yīng)過多則可能引起機(jī)體代謝障礙，同樣肥胖和代謝性疾病可以引起脂肪組織的炎癥相關(guān)基因表達(dá)大量增加[12]。

肥胖導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增大，脂肪組織局部缺氧，繼而使脂肪細(xì)胞受損死亡[13]。受損或死亡的脂肪細(xì)胞可引起大量的炎性細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）在脂肪組織募集，并以特有的冠狀結(jié)構(gòu)聚集在其周圍并吞噬死亡脂肪細(xì)胞。浸潤的炎性細(xì)胞及脂肪組織本身構(gòu)成細(xì)胞可通過分泌炎性細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、MCP-1等）引起脂肪組織炎性反應(yīng),同時(shí)脂肪細(xì)胞也因缺氧使糖酵解過程增多，糖脂代謝發(fā)生紊亂[13]。而研究表明，LPS、zymosan及turpentine三種刺激劑能夠通過激活TLRs，引發(fā)炎癥反應(yīng)，并降低乳酸受體GPR81的基因表達(dá)[14]；高脂飲食誘導(dǎo)肥胖也會(huì)顯著抑制附睪脂肪中GPR81的基因表達(dá)[15]。但當(dāng)用炎性細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6等）對C57BL/6小鼠和分化成熟的3T3-L1細(xì)胞進(jìn)行炎性刺激時(shí)，GPR81的表達(dá)并沒有發(fā)生改變。值得一提的是，TNF-a可以使過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的活性受到抑制[16]，而PPARγ的激活可以使GPR81的表達(dá)增加[17]，這也間接證明了PPARγ活性的抑制不是GPR81表達(dá)降低的直接原因。所以，可能是脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子或者活性化合物對脂肪組織中的GPR81表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，具體原因還有待進(jìn)一步的研究。

長期炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常并不是兩個(gè)完全獨(dú)立的過程，兩個(gè)反應(yīng)有非常緊密的聯(lián)系并互相影響著各自的進(jìn)程[18]。乳酸作為一個(gè)重要的代謝中間體，調(diào)節(jié)糖脂代謝的動(dòng)態(tài)平衡，同時(shí)乳酸/GPR81信號(hào)通路抗炎抗脂解的雙重作用，可以為糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等代謝性疾病提供一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

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