李淑娟 劉曉雯 陳興健 劉貝貝 郭玉芬

甘肅省蘭州大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘭州730030）

耳聾的病因復(fù)雜多變，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，且約60%的耳聾是與遺傳有關(guān)的，稱為遺傳性耳聾（hereditary hearing loss）[1]，根據(jù)患者除耳聾表型外是否伴隨附加臨床特征，如眼、腎、肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)異常，以及色素異常等可分為綜合征型耳聾（syndromic hearing impairment,SHI）和非綜合征型耳聾（nonsyndromic hearing im?pairment,NSHI），二者所占比例分別為30%和70%。SHI種類繁多，目前已報(bào)道過的有400余種，其中小部分僅見于個(gè)案報(bào)道。與SHI相關(guān)的基因包括核基因和線粒體基因，如PAX3是Waarden?burg綜合征1型和3型的主要致病基因[3]；在日本糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)2%-6%的個(gè)體存在線粒體3243A＞G突變的致病基因MTTL1，且攜帶這種致病基因的糖尿病患者有61%的群體同時(shí)患有耳聾[4]。此外，還有一些與NSHI相關(guān)的致病基因亦與SHI有關(guān)，如SLC26A4基因突變既可以導(dǎo)致常染色體隱性（autosomal recessive,AR）遺傳性耳聾DFNB4，也可導(dǎo)致Pendred綜合征[5]。現(xiàn)就幾種常見的綜合征型耳聾及相關(guān)基因綜述如下：

1 Waardenburg綜合征

Waardenburg綜合征（Waardenburg Syndrome,WS）也稱為聽力-色素綜合征[6]，是最常見的常染色體顯性（autosomal dominant,AD）遺傳性SHI。據(jù)報(bào)道WS的發(fā)病率約為1/42000，在先天性耳聾中約占1%-3%[7]。WS因其高度的遺傳異質(zhì)性和不完全的外顯率而臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，感音神經(jīng)性聾（senso?rineural hearing loss,SNHL）和虹膜、毛發(fā)及皮膚的色素分布異常是其主要表型，同時(shí)根據(jù)其是否存在其他癥狀又可分為4個(gè)亞型：WS1除耳聾表型外最明顯的臨床特點(diǎn)是內(nèi)眥外移，即W指數(shù)＞1．95（W指數(shù)=X+Y+a/b,a=內(nèi)眥間距，b=瞳間距，c=外眥間距，X=(2a-(0．2119c+3．909))/c,Y=(2a-(0．2479b+3．909))/b）；WS2與WS1相比無內(nèi)眥外移，即W指數(shù)＜1．95，WS1和WS2在4型中最為多見；WS3，又稱Klein-Waardenburg綜合征，其表型與WS1相似，但同時(shí)伴有上肢肌肉骨骼發(fā)育異常；WS4與先天性巨結(jié)腸癥相關(guān)，其特征是協(xié)調(diào)排便的肌肉運(yùn)動障礙及神經(jīng)功能紊亂所導(dǎo)致的大腸阻塞，故又稱Waardenburg-Hirschsprung病。在上述臨床特征中，SNHL是最常見的臨床癥狀，約在WS1的60%及WS2的90%患者中表現(xiàn)[8]，其聽力損失通常為非進(jìn)展性先天性SNHL。目前認(rèn)為WS的病因主要是和神經(jīng)嵴細(xì)胞（neural crest cell,NCC）源性黑素細(xì)胞的異常增殖、生存、分化或遷移有關(guān)[7]，因?yàn)樵谂咛グl(fā)育期間，多能神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管遷移并產(chǎn)生不同的細(xì)胞類型，其中包括皮膚和內(nèi)耳的黑素細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)，外周和腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元以及一些骨骼組織。目前已證實(shí)的與WS相關(guān)的致病基因有六種，分別是：PAX3,MITF,EDNRB,EDN3,SOX10和SLUG，不同的致病基因與不同的WS亞型是有關(guān)聯(lián)的。

1.1 WS1、WS3與PAX3基因突變

PAX3基因位于2q36上，編碼的轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor,TF）屬于PAX家族，已在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其在小鼠的神經(jīng)管、神經(jīng)嵴（neural crest,NC）及其衍生物和發(fā)育的腦組織中都有表達(dá)[9]。PAX3已被證實(shí)是WS1和WS3的主要致病基因，通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子P2、酪氨酸酶受體C-RET以及信號分子Wntl等NC發(fā)育重要調(diào)控因子的表達(dá)來影響NC的遷移和生存，從而導(dǎo)致色素分布異常，出現(xiàn)耳聾、白額發(fā)等一系列臨床癥狀[10,11]。

1.2 WS2與MITF、SLUG基因突變

MITF基因位于3p12-2p14區(qū)間，編碼的MITF蛋白是一種含螺旋-環(huán)-螺旋堿性亮氨酸拉鏈（ba?sic helix-loop-helix leucine zipper,bHLH-Zip）結(jié)構(gòu)的TF，屬于Myc超級基因家族，是黑素細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵TF。據(jù)估計(jì)約有15%的WS2發(fā)病與MITF基因突變有關(guān)，作用機(jī)制主要是MITF蛋白通過與靶基因啟動子區(qū)上E-box的特異序列結(jié)合以啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的分化及幾種黑素細(xì)胞特異基因如酪氨酸相關(guān)蛋白Ⅰ、酪氨酸酶等的轉(zhuǎn)錄[12,13]。SLUG基因位于8q11．21，編碼一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在遷徙的NCC可表達(dá)，對黑素母細(xì)胞的遷移和生存是必需的。2002年Sanchez-Mar?tin等發(fā)現(xiàn)了兩例SLUG的純合缺失所導(dǎo)致的WS2，后期的實(shí)驗(yàn)更表明SLUG的啟動子E盒可與MITF相互作用從而影響色素細(xì)胞的生長發(fā)育。

1.3 WS4與EDNRB、EDN3、SOX10基因突變

EDNRB基因定位于13q22，編碼B型內(nèi)皮素受體（ETB）；EDN3基因定位于 20q13．2-q13．3區(qū)間，編碼的內(nèi)皮素3（ET-3）是ETB的主要配體。研究表明ET-3可以阻止腸道神經(jīng)母細(xì)胞的提前分化[14]，ETB則與黑素母細(xì)胞的遷移及腸神經(jīng)系統(tǒng)前體細(xì)胞在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)移、分化有關(guān)[15]。WS4患者中約20%-30%的發(fā)病與EDN3或ENDRB基因突變有關(guān)，且該突變具有劑量敏感的特點(diǎn)，具體為純合子可導(dǎo)致較為復(fù)雜的WS4表型呈AR遺傳，而雜合子則多數(shù)只表現(xiàn)Hirschsprung病且不完全外顯，呈AD遺傳[7]。在動物模型身上已經(jīng)得到證實(shí)，發(fā)現(xiàn)被敲掉EDN3和EDNRB基因的實(shí)驗(yàn)小鼠表現(xiàn)色素脫失及巨結(jié)腸表型[16,17]。SOX10基因位于22q13．1，屬于TF的SOX家族，含有高活動組分（high mobil?ity group,HMG）DNA結(jié)合域[18]，約45%-55%的WS4患者是因SOX10基因突變所致，且以無義突變?yōu)橹鱗19]。此外2007年Bondurand等發(fā)現(xiàn)SOX10突變也與大約15%的WS2有關(guān)，并確定其為第三個(gè)導(dǎo)致WS2的致病基因。SOX10是NCC遷移分化過程中的一種關(guān)鍵TF，主要是通過與MITF、DCT、酪氨酸相關(guān)蛋白1、酪氨酸酶等多種直接或間接參與黑色素合成的下游靶基因的增強(qiáng)子或啟動子結(jié)合來發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

2 Usher綜合征

Usher綜合征（Usher Syndrome,USH）是以先天性SNHL并隨著年齡的增長逐漸發(fā)生視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa,RP）從而導(dǎo)致視力逐漸下降，視野逐漸缺損直至管狀視野，伴或不伴前庭功能障礙為主要特征的一種遺傳性疾病，是最常見的AR遺傳性SHI，具有明顯的遺傳異質(zhì)性。流行病學(xué)研究報(bào)道的USH患病率在1/6000至1/25000不等[20,21]。根據(jù)觀察到的臨床癥狀的不同將其分為3型：1型為先天性雙側(cè)重度SNHL，前庭功能障礙，RP出現(xiàn)較早，多在青春期前（10歲以前）出現(xiàn)，預(yù)后差；2型為中重度SNHL，聽力呈下降趨勢，但進(jìn)展緩慢，前庭功能正常，RP出現(xiàn)較晚（20-30歲）；3型的SNHL呈進(jìn)行性加重，為語后聾，前庭功能不確定，RP發(fā)生時(shí)間不確定。其中以2型最為常見，約占70%。目前已發(fā)現(xiàn)有16個(gè)位點(diǎn)與USH的發(fā)病有關(guān)，但已確定的致病基因只有13個(gè)，其中與USH1有關(guān)的有6種：MYO7A（USH1B）、USH1C、CDH23(USH1D)、PCDH15(USH1F)、SANS(USG1G)和 CIB2(USH1J)；與USH2有關(guān)的有3種：USH2A、VLGR1（USH2C）及DFNB31（USH2D）；與USH3有關(guān)基因?yàn)镃LRN1（USH3A）和HARS。此外近年來發(fā)現(xiàn)的PDZD7和CEP250基因，前者被認(rèn)為是USH的修飾基因而后者則是非典型USH的致病基因。

2.1 USH1相關(guān)基因

MYO7A基因定位于11q13．5，編碼的是肌球蛋白Ⅶa，屬于肌動蛋白，其主要表達(dá)于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelium,RPE）、光感受器細(xì)胞和內(nèi)耳感覺毛細(xì)胞，大部分USH1型患者的發(fā)病是因MYO7A基因的突變所致。在肌球蛋白Ⅶa缺陷的Shaker-1小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，肌球蛋白VIIa與毛細(xì)胞靜纖毛的形成、光感受器細(xì)胞結(jié)外碎片的吞噬及RPE色素移行等過程均有關(guān)[22]。另外，有證據(jù)表明肌球蛋白Ⅶa也參與毛細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。USH1C基因位于11q15．1，編碼的harmonin蛋白在螺旋器和前庭毛細(xì)胞和視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞層中表達(dá)，可能在機(jī)械敏感型毛細(xì)胞的機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用；SANS基因位于17q25．1，編碼的SANS蛋白在內(nèi)耳的外毛細(xì)胞、一些支持細(xì)胞及光感受器細(xì)胞中表達(dá)，而在RPE細(xì)胞中不表達(dá)，上述兩種蛋白均屬于支架蛋白。PCDH15基因位于10q21．1，編碼的protocadherin15蛋白主要在視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維層表達(dá)；CDH23基因位于10q22．1，編碼的cadherin23蛋白主要在視網(wǎng)膜光感受器層和內(nèi)耳毛細(xì)胞的靜纖毛中表達(dá)，它們均屬于細(xì)胞粘附分子，對毛細(xì)胞靜纖毛的形成發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。CIB2基因位于15q25．2，編碼的CIB2鈣結(jié)合蛋白屬于鈣整合蛋白家族，表達(dá)于內(nèi)耳毛細(xì)胞、RPE和視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞。

2.2 USH2相關(guān)基因

USH2A基因定位于1q41，編碼的Usherin蛋白表達(dá)于耳蝸和視網(wǎng)膜的基底膜。Usherin蛋白包括3個(gè)重要結(jié)構(gòu)域：Ⅲ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域、Ⅳ型層粘連蛋白結(jié)構(gòu)域和層粘連蛋白表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，均為基底膜組織、細(xì)胞外間質(zhì)及粘附分子家族的重要成員之一[23]，其在細(xì)胞連接方面發(fā)揮重要功能。USH2A基因突變造成的USH2A是最常見的USH亞型。VLGR1基因位于5q14．3，編碼7-跨膜受體VLGR1b（USH2C），在神經(jīng)組織、內(nèi)耳和視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞中均有表達(dá)。因其具有多個(gè)細(xì)胞外Ca2+結(jié)合基序且結(jié)構(gòu)與鈣粘連蛋白超家族接近，故推測其可能參與細(xì)胞信號處理的過程。DF?NB31基因位于9q32，編碼whirlin蛋白屬于胞外區(qū)較大的跨膜蛋白，主要表達(dá)于視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞和內(nèi)耳。

2.3 USH3相關(guān)基因

CLRN1基因定位于3q25．1，其編碼的clarin-1蛋白是一種突觸蛋白，屬于具有4-跨膜結(jié)構(gòu)域的clarin家族。Clarin-1在視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞、聽覺及嗅覺系統(tǒng)的感覺上皮等處表達(dá)，可能與感覺細(xì)胞的突觸傳遞有關(guān)。HARS基因位于5q31．3,編碼組氨酰tRNA合成酶，但作為USH3致病基因目前是有爭議的，因?yàn)閿y帶該基因突變的患者會表現(xiàn)偶發(fā)性精神病及進(jìn)行性聽力喪失和RP，這可能是其他罕見綜合征的臨床癥狀[24]。

3 鰓-耳-腎綜合征

鰓-耳-腎綜合征（Branchio-oto-renal syn?drome，BOR）是一種以腮裂異常、耳聾、耳前凹或耳前懸垂物及腎發(fā)育異常為主要特征的AD遺傳性疾病，其在兒童中的發(fā)病率為1:40000，占極重度耳聾（純音聽閾＞90dB）患兒的2%[25]。BOR的遺傳呈不完全外顯，一些報(bào)道顯示不同BOR家系表現(xiàn)出不同的臨床癥狀，同一家系的患者臨床癥狀及各個(gè)癥狀的表現(xiàn)程度也不盡相同。依據(jù)各個(gè)癥狀出現(xiàn)的頻率將其分為主要表現(xiàn)和次要表現(xiàn)，主要表現(xiàn)包括聽力障礙（93%）、耳前凹（82%）、腎臟異常（67%）、鰓裂瘺管（49%）、耳廓畸形（36%）及外耳道狹窄（29%）；次要表現(xiàn)包括耳前懸垂物（13%）、鼻淚管萎縮（11%）、短上腭（7%）及頜后縮（4%）[26]。

目前發(fā)現(xiàn)的與BOR發(fā)病有關(guān)的基因主要有三種：EYA1、SIX1和 SIX5。EYA1基因定位于8q13．3，和果蠅眼發(fā)育基因eya是同源基因，屬于EYA基因家族，具有高度保守性，是第一個(gè)被證實(shí)與BOR發(fā)病有關(guān)的基因，也是BOR最主要的致病基因，約在40%的BOR患者中發(fā)現(xiàn)了該基因突變[27]。EYA1基因編碼的Eya蛋白C-氨基末端是eya高度同源區(qū)，即ED區(qū)，能夠調(diào)節(jié)其和DNA結(jié)合蛋白如Six1的相互作用。SIX1基因位于14q23．1-14q24．3區(qū)間，在哺乳動物的眼、內(nèi)耳及腎臟器官的形成過程中SIX1和EYA1基因發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。EYA1基因和SIX1基因的突變均可影響Eya1-Six1復(fù)合物的形成及Six1-DNA的結(jié)合，從而導(dǎo)致BOR[28]。隨后Hoskins等人在一些BOR患者中鑒定了位于19q13．32的SIX5基因的4種突變，且證明它們均會影響EYA1-SIX5的結(jié)合及EYA1-SIX5復(fù)合體激活基因的轉(zhuǎn)錄。

4 Pendred綜合征

Pendred綜合征（Pendred syndrome,PS）又稱耳聾甲狀腺腫綜合征，是以SNHL、前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大和碘有機(jī)化功能障礙為主要特征的AR遺傳性SHI。國外研究報(bào)道每10萬名新生兒中有7．5人為PS患者，約占先天性耳聾的1%-8%，是引起耳聾綜合征的主要原因之一[29]。耳聾的程度有很大差異，絕大多數(shù)為語前聾，常伴語言障礙，也可表現(xiàn)為遲發(fā)性聾，聽力呈進(jìn)行性下降，伴或不伴內(nèi)耳畸形。前庭水管擴(kuò)大是PS患者最常見的內(nèi)耳畸形，患者的顳骨解剖及影像學(xué)檢查（MRI或CT）示半規(guī)管總腳至前庭水管外口間1/2距離處直徑≥1．5mm即可診斷，且?guī)缀跛谢颊呔袃?nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊擴(kuò)大。約75%的PS患者有甲狀腺腫，典型的甲狀腺腫多在耳聾之后出現(xiàn)，并逐漸發(fā)展，但也可以在出生時(shí)即有。甲狀腺功能可正常亦可下降，最重要的檢查是過氯酸鹽排泌試驗(yàn)陽性。

目前認(rèn)為與PS發(fā)病有關(guān)最重要的基因是SLC26A4基因，該基因定位于7q22．3-7q31．1，編碼的pendrin（潘特林）蛋白是一種碘／氯跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在甲狀腺、內(nèi)耳和腎臟表達(dá)。SLC26A4突變可改變pendrin蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致內(nèi)耳氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，內(nèi)淋巴管和前庭水管內(nèi)壓升高，致使毛細(xì)胞受損及聽神經(jīng)萎縮而表現(xiàn)聽力下降甚至耳聾[30]。在甲狀腺中該基因突變在一定程度上可使碘有機(jī)化障礙，使甲狀腺激素不足或缺失，從而導(dǎo)致甲狀腺代償性腫大。此外，Yang等在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)有少數(shù)的PS患者的發(fā)病也與FOXI1基因和KCNJ10基因的突變有關(guān)，F(xiàn)OXI1基因位于5q35．1，編碼交叉框蛋白I1，KCNJ10基因位于1q23．2，編碼ATP敏感型內(nèi)向整流鉀通道10。

5 Treacher Collins綜合征

Treacher Collins綜合征(Treacher Collins syn?drome,TCS)也稱面下頜骨發(fā)育不良綜合征（MSD），是一種以AD遺傳為主要遺傳方式的SHI,60%的病例為散發(fā)出現(xiàn)，其臨床典型癥狀為顱面骨發(fā)育不全、巨口、外中耳畸形及雙眼外毗下移等所形成的特征性魚面樣面容，常伴發(fā)傳導(dǎo)性耳聾。TCS患者常因耳部畸形首次就診，發(fā)病率約為1/50000[31]。TCS因其外顯率和表達(dá)率變化不同而臨床表現(xiàn)差異甚大，輕者僅依靠臨床癥狀難以做出明確診斷，而重者可因呼吸道梗阻或嚴(yán)重的發(fā)育不良在早期死亡。

目前發(fā)現(xiàn)的與TCS有關(guān)的基因主要有3個(gè)：TCOF1、POLR1C和POLR1D，其中以TCOF1基因突變最常見。TCOF1基因位于5q32-q33，編碼Trea?cle蛋白是一種與前核糖體加工及成熟核糖體合成相關(guān)的核仁磷酸化蛋白，動物實(shí)驗(yàn)表明TCOF1突變可破壞神經(jīng)嵴細(xì)胞和神經(jīng)上皮中的成熟核糖體，導(dǎo)致這些細(xì)胞的內(nèi)源性凋亡途徑激活，從而發(fā)生顱面畸形[32,33]。位于6p21．1的POLR1C基因和位于13q12．2的POLR1D基因均編碼RNA聚合酶Ⅰ和Ⅲ的亞基，它們分別參與核糖體RNA和小分子RNA的轉(zhuǎn)錄過程，因此推測當(dāng)這兩個(gè)基因發(fā)生突變時(shí)，RNA聚合酶Ⅰ和Ⅲ的功能減弱致使在胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期神經(jīng)上皮細(xì)胞和NCC中的成熟核糖體減少而發(fā)生隨后的一系列畸形。

6 Jervell and Lange-Nielsen綜合征

Jervell and Lange-Nielsen綜合征（Jervell and Lange-Nielsen syndrome,JLNS）是一種罕見的伴有嚴(yán)重心律失常的SHI，大部分呈AR遺傳模式，據(jù)估計(jì)其發(fā)生率為全世界每百萬人群中有1．6至6例。主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)遺傳性SNHL及QT間期延長所引起的一系列快速心律失常，如室速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常，甚至心室顫動，從而導(dǎo)致突發(fā)暈厥和猝死現(xiàn)象的發(fā)生。現(xiàn)已確定JLNS的發(fā)病與KCNE1、KCNQ1兩個(gè)基因的純合突變或復(fù)合雜合突變均有關(guān)系[34,35]。KCNQ1基因位于11p15．5-p15．4,編碼的蛋白作為α亞單位和位于21q22．12的KCNE1基因編碼的蛋白作為β亞單位共同組成了功能性IKs通道[36]，該通道對耳蝸內(nèi)淋巴液的產(chǎn)生及動態(tài)平衡的保持起重要作用。

7 Alport綜合征

Alport綜合征（AS）又稱眼-耳-腎綜合征，是一種遺傳性基底膜病變，患者表現(xiàn)為血尿、腎功能進(jìn)行性減退，常伴有眼部及耳部的異常。聽力損失是AS的首發(fā)癥狀之一，通常表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的SNHL，以高頻（2000Hz-8000Hz）聽力損失為主并呈進(jìn)行性下降，且損失程度與腎功能受損的進(jìn)展程度平行，因此可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。眼部特征性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜中周部融合的斑點(diǎn)、黃斑區(qū)周圍斑點(diǎn)和前圓錐形晶狀體。Alport綜合征在新生兒中的患病率約為1/50000,起初認(rèn)為AS是一種AD遺傳病，但隨著致病基因被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制的研究，認(rèn)為其遺傳方式多樣，以X連鎖顯性（X-linked dominant,XD）遺傳最為常見，約占80%，其次是AD和AR遺傳，另有10%無家族史[37]。現(xiàn)已明確AS是由基底膜IV型膠原編碼基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的一種具有遺傳異質(zhì)性的基底膜病，主要基因包括位于2q36．3的COL4A3和COL4A4、位于Xq22．3COL4A5，它們分別編碼Ⅳ型膠原 (COL4)的α3、α4 、α5鏈，其中以COL4A5突變最常見 (約占80%)并呈 XD遺傳 ，而COL4A3、COL4A4突變則以AR(約占 15%)或AD(極少)的方式遺傳[38]。

8 CHARGE綜合征

CHARGE綜合征是一種罕見的、通常散發(fā)的、AD遺傳模式的先天性疾病，也是導(dǎo)致先天性失明及耳聾的主要原因，新生兒發(fā)病率為1/8500-12000[39]。其臨床表現(xiàn)包括：眼組織病變、先天性心臟病、后鼻孔閉鎖、生長發(fā)育遲滯、生殖器發(fā)育不全及耳部畸形或耳聾等。典型的外耳畸形是耳廓因缺乏軟骨連接和神經(jīng)支配而出現(xiàn)的杯狀耳及皺褶剪樣耳，內(nèi)耳畸形則以半規(guī)管不發(fā)育、卵圓窗閉鎖及耳蝸發(fā)育不良多見。CHD7基因突變是CHARGE綜合征發(fā)病的主要因素，定位于8q12．2，編碼的是染色體結(jié)構(gòu)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白7（CHD7），屬于一個(gè)進(jìn)化保守的蛋白大家族[40]。CHD7的單倍劑量不足可以導(dǎo)致后半規(guī)管和外側(cè)半規(guī)管發(fā)生嚴(yán)重的畸形，該基因調(diào)節(jié)內(nèi)耳的前神經(jīng)基因表達(dá)和神經(jīng)發(fā)生，缺陷則導(dǎo)致內(nèi)耳神經(jīng)發(fā)生減少[41]。

9 Ⅱ型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病

Ⅱ型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type 2,NF2）是以雙側(cè)聽神經(jīng)瘤最常見，也可發(fā)生其他顱神經(jīng)或外周神經(jīng)的神經(jīng)鞘瘤、室管膜瘤、腦膜瘤和玻璃體混濁的一種綜合征，臨床表現(xiàn)以耳鳴、雙側(cè)聽力進(jìn)行性下降最為常見，此外還可出現(xiàn)站立不穩(wěn)、眩暈、三叉神經(jīng)分布區(qū)感覺障礙及面癱等癥狀。2010年Evans DG等[42]的研究示NF2的發(fā)病率為1/33000，估計(jì)患病率為1/60000。目前已明確NF2是一種AD遺傳病，大約50%的患者來自父母遺傳，另外50%由新發(fā)突變引起。NF2基因是目前唯一研究較多且較清楚的與NF2發(fā)病相關(guān)的基因，其位于22q12．2，編碼的Merlin蛋白具有腫瘤抑制作用。Merlin蛋白與ERM蛋白家族的某些成員moesin、radixin及ezrin相似，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和細(xì)胞骨架的連接方面發(fā)揮著重要作用[43]，因此NF2基因突變及編碼蛋白的斷裂可以導(dǎo)致NF2的發(fā)生。盡管這些腫瘤不是惡性腫瘤，但它們的解剖位置和多重性導(dǎo)致了該病較高的早期病死率，平均死亡年齡為36歲，保守估計(jì)患者自發(fā)病日起的生存年限為15年，但早期診斷、合理的治療和定期隨訪可提高患者生存時(shí)間[44,45]，且NF2患者的聽神經(jīng)瘤系良性病變，病程進(jìn)展緩慢，雙側(cè)聽神經(jīng)瘤手術(shù)全切除率更高達(dá)76%-87．5%。

1 0 Norrie病

Norrie?。∟orrie disease,ND）是一種罕見的X連鎖隱性遺傳性疾病，幾乎均伴有先天性失明，SNHL主要在大多數(shù)男性患者中發(fā)生，且約30%-50%的ND男性患者還表現(xiàn)出發(fā)育遲緩或其他形式的智力障礙，行為異常或精神病樣特征。眼部表現(xiàn)多樣，出生時(shí)可無癥狀，在嬰兒期發(fā)生眼壓增高、虹膜黏連、白內(nèi)障等，后期眼眶下凹、眼球萎縮（眼球癆）、角膜變性等均可出現(xiàn)。大概有95%的ND患者與NDP基因的突變有關(guān)[46]，NDP基因位于Xp11．3,編碼的norrie蛋白是含有11個(gè)胱氨酸的生長因子超家族的成員，在視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及胎兒的腦組織中均有表達(dá)，可通過細(xì)胞間、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞-表面受體間的相互作用來調(diào)控細(xì)胞的增殖和遷移。在對基因敲除小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，其耳蝸血管呈進(jìn)行性喪失及視網(wǎng)膜血管生成障礙，甚至深層的毛細(xì)血管完全缺失，合理的解釋了其發(fā)生耳聾和失明的原因[47]。

總結(jié)與展望

SHI屬于基因病變，具有高度的遺傳異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)差異甚大，且尚有一些其他的致病基因未被鑒定，大大增加了臨床診療難度，因此明確SHI的分子病因及致病機(jī)制，可以為患者及其家屬提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢和有效的干預(yù)治療。隨著外顯子組測序技術(shù)、下一代測序技術(shù)和基因芯片的發(fā)展，臨床上可以對有明確耳聾致病基因的耳聾家庭再次生育時(shí)的孕期婦女進(jìn)行已知的相關(guān)基因檢測，并給予相應(yīng)的臨床咨詢和產(chǎn)前診斷，從而降低生育風(fēng)險(xiǎn)，減少SHI患兒的出生率。而現(xiàn)階段針對耳聾所采取治療，如佩戴助聽器和人工耳蝸植入，雖有一定成效，但效果遠(yuǎn)不是理想的，所以更多的研究者將目光集中于基因治療研究上，但期望在人類身上成功地應(yīng)用基因治療SHI，還需進(jìn)行廣泛的、大量的實(shí)驗(yàn)研究來提供理論依據(jù)。目前正在開發(fā)一些新的聽力損傷治療方法，包括內(nèi)耳感覺細(xì)胞的再生和使用病毒載體進(jìn)行基因治療，雖然還處于HL治療的非常早期階段，但已在動物模型實(shí)驗(yàn)中取得一定進(jìn)展，有望成為耳聾的突破性治療方法，改善患者聽力、言語溝通能力，提高患者的生活質(zhì)量。

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