張勇進

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)可分為干性(非滲出性)或濕性(滲出性或新生血管性)2種類型。濕性AMD的主要特征是脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的生成，CNV可發(fā)生滲漏和出血，造成滲出性視網膜脫離和出血[1]。AMD是年齡在50歲以上人群視力嚴重下降甚至喪失的主要原因，特別是歐美等發(fā)達國家[2-4]。但隨著我國AMD患病率的不斷升高，目前也已成為我國老年人不可逆視力下降的主要疾病[5]。據(jù)報道在北美、歐洲、澳洲及亞洲65歲以上人群的患病率為10%～13%[6-7]。我國部分發(fā)達地區(qū)的患病率與此相仿[5]，其中上海市靜安區(qū)曹家渡街道≥50歲人群AMD的患病率為15.5%，其中濕性AMD占11.9%[8]。有研究者[9]估計世界上大約有1 500 000的濕性AMD患者，每年新病例大約60萬。

隨著建立在醫(yī)學科學研究基礎上對AMD認識的不斷深入，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被確認為是CNV發(fā)展過程中介導血管生成和血管通透性的主要原因[10-11]。目前所知的VEGF分子家族包括5個成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(placental growth factor, PIGF)，其中以VEGF-A最為活躍，并與血管生成、新生血管化和血管通透性增強密切相關。VEGF因而成為治療濕性AMD的主要治療目標。臨床實驗已證明玻璃體腔內注射抗VEGF藥物，可有效地阻止?jié)裥訟MD病理、生理過程，使多數(shù)濕性AMD患者恢復視網膜的形態(tài)和提高或穩(wěn)定神經感覺層功能[12-13]。有報道[14]，自2006年抗VEGF藥物批準應用于臨床后，因AMD發(fā)生視力喪失或嚴重損害的情況明顯減少，因而濕性AMD已從不治之癥的名單中剔除。在臨床實踐中也觀察到了受益于抗VEGF藥物的大量病例。

1　應用于濕性AMD治療的抗VEGF藥物種類及特點

目前用于眼科臨床治療濕性AMD的藥物，通過抑制VEGF與受體的結合引發(fā)級聯(lián)反應，抑制脈絡膜新生血管生長及血管滲漏，達到維持或提高患者視力的目的。2010 年，抗VEGF藥物雷珠單抗首先被批準在國內用于治療濕性AMD，2014年3月國內又批準國產的康柏西普；國際上則除雷珠單抗外，還有培加他尼(pegaptanib)、貝伐單抗(bevacizumab)、阿柏西普(afibercept)。各類藥物的情況簡述如下。①雷珠單抗(商品名諾適得)：在抗VEGF藥物中，雷珠單抗是一種人源化的抗VEGF鼠單克隆抗體片段(Fab)[15]，是眼內應用特別設計制備，與所有VEGF-A的異構體均有高度親和力。雷珠單抗于2006年由美國食品和藥物監(jiān)督局(FDA)批準用于濕性AMD治療，歐盟則于2007年批準將雷珠單抗應用于濕性AMD的治療。②培加他尼0.3 mg (商品名Macugen)是一種聚乙二醇化的抗VEGF 單鏈DNA適體，用于玻璃體腔注射。培加他尼于2004年經FDA批準應用于濕性AMD治療[16-17]，是最早應用于濕性AMD的抗VEGF藥物，但因臨床應用過程中逐漸發(fā)現(xiàn)其對視力穩(wěn)定的效果不佳，目前的應用范圍已逐漸縮減[18]。③貝伐單抗(商品名Avastin，阿瓦斯汀)是抗 VEGF人源化鼠單克隆抗體，被廣泛用于濕性AMD的治療，但未被正式批準用于眼內[19]。 目前眼內注射屬超說明書使用[18]。④阿柏西普(商品名Eylea) 是一種抗VEGF 的融合蛋白，最初是研究應用于腫瘤治療，與VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PIGF1、PIGF2有高親和力。阿柏西普于2011年由FDA、2012年由歐洲藥品管理機構(European Medicines Agency,EMA)應用于濕性AMD的治療。目前，在美國阿柏西普和雷珠單抗的應用頻率相當[20]。⑤康柏西普(朗沐/KH902)與阿柏西普相似，也是一種重組融合蛋白，含有幾個人類VEGF 受體1(Flt-1)、受體2 (KDR)和人類免疫球蛋白Fc片段受體配體結合域[21]。阿柏西普和康柏西普兩種藥物在與VEGF受體1和受體2結合后，與IgG融合，減少VEGF表達。靶向VERG受體的小干擾RNA也正在研究中[18]。康柏西普于2014年3月在國內批準上市應用于濕性AMD的治療。

2　各種抗VEGF藥物治療間的分子差別

貝伐單抗和雷珠單抗有同一鼠單克隆抗VEGF演化而來，但在分子水平上有些差異。與貝伐單抗相比，雷珠單抗具有低濃度、較長療效和更高的視網膜穿透和效價中和VEGF能力。動物實驗顯示雷珠單抗更好地局限于注射眼，而貝伐單抗在非治療眼也有較大作用[22]。

與雷珠單抗的VEGF-A高親和力不同，阿柏西普還與PIGF和VEGF-B結合，康柏西普還有與VEGF-C結合的位點。也就是說雷珠單抗和貝伐單抗只能阻斷VEGF-A的所有亞型，而阿柏西普則阻斷VEGF-A、VEGF-B和PIGF?？蛋匚髌談t在阻斷VEGF-A所有亞型的同時，也阻斷了VEGF-B、VEGF-C及PIGF1。但這些在臨床上的益處還未得到證實。臨床前期的數(shù)據(jù)顯示VEGF-B具有神經保護和心血管保護作用[21，23-27]。

3　各種抗VEGF藥物治療間的差別

除了明顯的分子差異，雷珠單抗和貝伐單抗的靶向及批準的治療途徑也不同。安全和(或)有效數(shù)據(jù)不能相互延用[28]。

對比年齡相關性黃斑病變的治療試驗(CATT)是多中心隨機試驗，患者被分為4個治療組接受雷珠單抗或貝伐單抗玻璃體腔注射每月1次或每月評估后按需治療[29-30](CATT Research Group, 2011, 2012)。在2年的時間中，雷珠單抗和貝伐單抗對視力的影響相似?？偟膩碚f，每月注射雷珠單抗或貝伐單抗比按需注射效果更好。2種藥物都有減少視網膜內或視網膜下液體的效果，但雷珠單抗可更大幅度減少中心凹厚度和視網膜厚度/中心凹厚度。統(tǒng)計學顯示有更多應用雷珠單抗患者治療后視網膜水腫消失。在第2年按需治療研究中，貝伐單抗組患者比雷珠單抗組患者平均多注射了0.6次，在2年期間則平均多注射了1.5次。發(fā)生嚴重的全身性不良事件的患者貝伐單抗組也較雷珠單抗高。

在GEFAL研究[31]中，前瞻性、非劣性、雙盲、隨機臨床試驗在38個法國眼科中心進行。1年后的結果：使用貝伐單抗的視力不差于雷珠單抗的，安全性近似；雷珠單抗則在解剖結構改善上更有優(yōu)勢。

IVAN是英國進行的對比雷珠單抗(0.5 mg)或貝伐單抗(1.25 mg)每月注射或按需治療的隨機研究[32-33]。視力在連續(xù)或間斷治療組相似，在嚴重全身不良事件發(fā)生中，雷珠單抗與貝伐單抗組差異無統(tǒng)計學意義。

有1篇Meta分析3個直接對比研究的文章指出，與雷珠單抗對比，貝伐單抗發(fā)生眼部不良事件的比例顯著增高，發(fā)生嚴重的感染和胃腸道反應比例更高[34]。

另1篇Meta分析顯示，貝伐單抗與雷珠單抗治療濕性AMD的效果相類似，但與雷珠單抗有關的不良事件少于貝伐單抗[35]。

在2種相似的設計，非劣性3期研究[VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD (VIEW 1, VIEW 2)]濕性AMD對比每月和每2月玻璃體阿柏西普用藥與每月注射雷珠單抗[36]。方法是開始3個月每月注射阿柏西普后，再每月和每2個月注射，在52周時與每月注射雷珠單抗比較，2種方法均無明顯劣勢。眼部及全身不良事件在各組間也相似[37]。52周主要終點后，VIEW 研究又將隨訪期延至96周，研究設計方案由固定轉化為可變方案，但要求至少每季度注射1次，并可根據(jù)解剖和視力情況，臨時增加注射。96周后，所有阿柏西普組和雷珠單抗組在提高視力方面效果相同；96周時，2 mg阿柏西普每8周組與雷珠單抗在視力結果上相似，但平均注射次數(shù)少5次。但是VIEW 研究未做阿柏西普與每2月注射0.5 mg雷珠單抗及與個體化雷珠單抗注射的比較。

因為第2年無固定治療方案，2 mg阿柏西普每8周注射的治療方案是否可使患者長期受益并不確定[38]。EMA對此研究的評價報告陳述：“2年的研究結果未能為臨床醫(yī)師提供穩(wěn)定初始視力提高理想的適合指導方案”。因而人類藥劑制品委員會(The Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)建議通過進一步做臨床應用研究確定理想的用藥方法。另一針對糖尿病性黃斑水腫患者臨床研究，采用阿柏西普8周治療方案中觀察到的“鋸齒狀”光學相干層析成像(optical coherence tomography， OCT)表現(xiàn)提示，此方案對濕性AMD并不理想[39]。

VIEW研究揭示阿柏西普1年的腦血管不良事件明顯高于雷珠單抗。阿柏西普的長期(>2 年)安全數(shù)據(jù)目前尚缺乏。

對培加他尼或康柏西普大的比較性研究尚未見報道。

4　系統(tǒng)性血栓栓塞不良事件

雖然需要更多的數(shù)據(jù)來詮釋抗VEGF治療過程中的血液動力學和藥物(代謝)動力學[40]，有關研究安全數(shù)據(jù)顯示不良事件發(fā)生率在不同抗VEGF藥物治療中相近。動脈血栓的發(fā)生低于老年患者的自然發(fā)生風險[41]，目前也沒有抗VEGF藥物引起血栓栓子發(fā)生率升高副作用的報道[40]。冗長的VEGF治療有增加血栓栓塞事件發(fā)生的風險，所有患者在接受抗VEGF藥物治療時均要求進行長期全面的監(jiān)測[41-43]。雖然抗VEGF藥物治療存在風險，但與其對視力提高相比，仍有較好的應用價值[41]。

5　國內目前應用的2種抗VEGF藥物——雷珠單抗和康柏西普

5.1雷珠單抗對濕性AMD治療研究針對濕性AMD的治療，雷珠單抗的臨床研究可謂包羅萬象。具有固定治療方案的MARINA，ANCHORE，PIER，和EXCITE研究，716位微小經典型及隱匿型CNV患者參與MARINA，這是一個隨機多中心空白對照3期臨床研究。患者接受每月注射0.3 mg或0.5 mg雷珠單抗或假注射共24個月。在12個月時，95%雷珠單抗注射眼與62%假注射眼視力喪失<15個字母。視力提高>15字母的眼在0.5 mg雷珠單抗組占34%。24個月時 90%注射0.5 mg雷珠單抗組視力保持穩(wěn)定，視力喪失少于15個字母，假注射組則53%。24個月時平均視力提高7個字母，33%0.5 mg注射組眼提高>15字母，42%眼視力≥20/40。雷珠單抗注射治療的2組都達到了阻止CNV發(fā)展和減少熒光血管造影的滲漏面積的目的，其中前3個月的功能和解剖恢復最為迅速，并保持至24個月[42-43]。另外，雷珠單抗的治療有報道使患者的近視力、遠視力以及與視力有關的生活質量有大幅提高(調查表格quanlity-of-life questionaires，NEI-VFQ-25)[44]。

ANCHORE研究是納入了423例經典型CNV為主AMD患者的前瞻性隨機3期臨床研究，0.3mg或0.5 mg雷珠單抗每月注射與標準光動力療法(photodynamic therapy, PDT)治療對比，如果3個月后熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)顯示有熒光滲漏，PDT會重復進行。24個月時，90%的0.5 mg雷珠單抗注射組和24%的PDT組視力喪失少于15個字母。0.5 mg 組中41%患眼視力提高>15個字母，>30個字母占12%，而PDT組則是6%。24個月時雷珠單抗治療組視力提高平均11個字母，38%的患眼視力≥20/40。研究顯示基線視力或病灶大小與視力預后無關[13,44]。

PIER研究是3b期臨床研究，有182例各類病灶的AMD患者參與，治療方案是前3個月連續(xù)每月注射雷珠單抗共3次(負荷治療)后改為3個月注射1次。假注射組12個月時喪失16個字母，注射組則維持在基線視力[44]，90%0.5 mg注射組眼視力喪失少于15個字母，假注射組則是49%，13%0.5 mg注射組眼及10%假注射組的患眼視力提高>15個字母；在每月連續(xù)注射初始3個月后改為季度注射，視力則于12個月時回落至基線，顯示季度注射效果明顯差于每月注射[45]。這個結果也得到了EXCITE研究的證實。EXCITE研究[46]中，353例各類型CNV的AMD患者隨機均等分成3組：0.3 mg季度注射組，0.5 mg季度注射組和0.3 mg每月注射組。各組均經過的負荷注射階段和9個月維持階段(按分組每季度注射或每月注射)，12個月時平均視力提高均高出基線，但季度注射組則12個月時的視力低于注射后3個月時的視力，分別是0.3 mg組減少了2.2個字母和0.5 mg組減少了3.1個字母。

非固定治療方案的臨床研究包括PrONTO、CATT、SECRE和HARBOR，小樣本、開放式、前瞻性非隨機的PrONTO研究[47]對方案是負荷注射后，改為由OCT指導的不同間隔時間的按需注射(>1個月)，再治療的標準是視力喪失5個字母以下和OCT檢測到中心視網膜厚度(central retinal thickness， CRT)增加>100 μm；新發(fā)的經典型CNV；新的黃斑部出血或持續(xù)性黃斑積液。雖然注射次數(shù)少而最終視力與MARINA和ANCHORE研究結果相似，但因設計不同，其可比性受限。雖然PrONTO是小樣本開放性的研究，仍然提示由OCT指導的非固定時間再治療，可在減少注射次數(shù)情況下保持負荷治療來提高視力。

CATT是隨機臨床研究，是對雷珠單抗和貝伐單抗的有效性和安全性、確定按需治療方案(PRN)與每月注射方案對長期視力保持的情況。CATT研究號稱是“對積液零容忍”的最嚴格研究，除其他再治療的標準外，OCT采用放射線掃描方式檢測到的任何積液都是再治療的條件。12個月時，每月注射組平均注射了11.7針，按需治療組注射6.9針，視力提高分別為8.5個字母和6.8個字母[48]?；诖朔N臨床研究設計，按需治療方案不亞于每月治療組。

CATT的第2 年研究數(shù)據(jù)顯示,每月注射組再次隨機分為繼續(xù)每月注射組和按需治療組后,按需治療組比繼續(xù)每月注射組下降了1.8個字母。 2年的視力結果與第1年的結果相比,每月注射組視力提高8.8 個字母,按需治療組提高了6.7 個字母[48]。也就是說，第2年變?yōu)榘葱柚委熀蟮幕佳蹖⒌?年連續(xù)月治療后提高的視力字母數(shù)優(yōu)勢全部喪失[14]。

SECURE[49]和HORIZON[50]是前瞻性擴展研究，是對玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg治療濕性AMD的安全性和有效性評估。HORIZON是對完成MARINA、ANCHOR或FOCUS研究的患者延長24個月多中心、開放性的追蹤研究，目的是對多次玻璃體腔按需注射0.5 mg雷珠單抗治療的長期安全性、耐受性和有效性做出評價；同樣是追蹤研究的SECURE研究，延長時間是4.2年，對象是完成1年雷珠單抗注射的EXCITE或SUSTAIN研究[51]的患者。SECURE研究結果與HORIZON研究發(fā)現(xiàn)一致，均顯示原研究中每月注射雷珠單抗后所獲得的視力提高優(yōu)勢在逐漸減少，在研究結束時共下降了7.5個字母(原雷珠單抗治療組)。說明CNV是終身發(fā)展的疾病，需要不間斷的隨訪和有效的治療。SEVEN-UP研究[52]也證實在大多數(shù)患者中這種疾病的頑固性。

各種延長性研究為雷珠單抗治療的安全性提供了大量數(shù)據(jù)，玻璃體腔注射雷珠單抗引起的眼內炎在SECURE研究中的發(fā)生率僅為0.9%，HORIZON研究為0.2%，與2年研究的MARINA的1.0%及ANCHOR的1.1%相仿。在SECURE研究中，動脈血栓栓子事件(ATEs)(分類按腦血管出血、缺血性腦血管病變、心肌梗死和動脈栓子和血栓)發(fā)生于5.6%接受雷珠單抗注射治療的患者。與ANCHOR和MARINA的研究數(shù)據(jù)4.4%～5%，HORIZON研究在原雷珠單抗治療組5.3%數(shù)據(jù)接近。

LUMINOUS則是對全球范圍臨床應用雷珠單抗患者長期安全性和有效性的研究項目，目前尚無最后完成結果[14]。

HARBOR研究[53]是唯一采用SD-OCT監(jiān)測進行PRN治療與每月注射雷珠單抗對比的研究。通過對0.5 mg和2.0 mg玻璃體腔注射按需和每月注射，對比12個月有效性和安全性，參加患者共1 098例，隨機分至0.5 mg或2.0 mg雷珠單抗注射組，完成前3個月負荷治療后，再進行每月或按需治療。12個月時，與基線相比，視力提高分別為10.1個字母(0.5 mg每月注射組)，8.2個字母(0.5 mg 按需治療組)，9.2個字母(2.0 mg每月注射組)，8.6個字母(2.0 mg 按需治療組)。12個月時，視力提高≥15個字母的比率分別為43.5%(0.5 mg每月注射組)，30.2%(0.5 mg 按需治療組)，36.1%(2.0 mg每月注射組)和33.0%(2.0 mg 按需治療組)。CRT均有減少，分別為172、161.2、163.3和172.4。平均注射次數(shù)是7.7(0.5 mg 按需治療組)和6.9次(2.0 mg 按需治療組)。按需治療組注射次數(shù)(6.9～7.7)少于每月注射組(11.2～11.3)次數(shù)情況下，所有治療組視力提高均有統(tǒng)計學意義(8.2～11.3個字母)及解剖學方面的提高。在高劑量2 mg注射情況下，也無其他新的安全問題出現(xiàn)。HARBOR試驗顯示0.5 mg雷珠單抗注射治療濕性AMD結果最為理想，但每月隨訪SD-OCT監(jiān)測下的按需治療方案，未表現(xiàn)出明顯劣勢。

治療和延長(treat-and-extend)也是一種非固定式治療方案，目的也是減少治療次數(shù)和隨訪次數(shù)。3次雷珠單抗或貝伐單抗負荷治療后，繼續(xù)每月注射治療直到CNV無明顯活動跡象，即無視網膜下液，視力下降<5個字母，無持續(xù)的或復發(fā)出血。120例患者參加了此研究[54]。當患者病灶無滲出時，下次回訪及注射時間可推遲2周，最多可推遲12周。如果有活動性CNV改變，隨訪及注射時間則縮短2周。平均視力提高為(9.5±10.9)個字母(12個月)和(8.0±12.9)個字母(24個月)，平均隨訪/注射次數(shù)第1年是8.6±1.1，第2年是(5.6±2.0)次。12個月和24個月后，97.5%和95.0%患者視力下降<15個字母。研究結果顯示治療和延長的治療方案可以在治療和隨訪次數(shù)減少的情況下，使患者的治療效果與月注射的主要臨床研究結果相當。目前此方案在歐洲盛行[14]。

雖然治療欠缺是目前主要議題，但過度治療可能導致的并發(fā)癥也應考慮，有報道相當多的每月注射患者2年后出現(xiàn)地圖樣萎縮(GA)的面積增大，而按需治療的患者中只有15%出現(xiàn)此狀況[14]。

5.2康柏西普對濕性AMD治療的證據(jù)玻璃體腔注射康柏西普通過對非人類靈長類動物實驗已證實可阻止病灶發(fā)展和CNV滲漏[55-56]，也從體內及體外實驗中顯示出對血管生長的明顯抑制作用[57]。I期臨床試驗也顯示康柏西普可提高濕性AMD患者的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)，降低CRT和減小CNV面積[58]。

AURORA研究時長為12個月，隨機性雙盲多中心控制劑量實驗，interval-ranging Phase 2 clinical trial分為3個月加載期及隨后的穩(wěn)定期(Li等, 2014)?；颊唠S機分組為0.5 mg或2 mg玻璃體腔注射組，連續(xù)3個月每月1次，3次注射劑量后，每組重新隨機分組至每月注射或按需注射組，注射劑量不變。122例患者納入實驗，在3個月的最初結點，BCVA平均提高在0.5 mg和2.0 mg分別是8.97和10.43個字母；在12個月時，0.5 mg 按需治療組，0.5 mg每月注射組，2.0 mg 按需治療組和2.0 mg 每月治療組的平均BCVA比基線分別提高了14.3、9.3、12.4和15.4個字母；各組間差異無統(tǒng)計學意義。在12 個月的研究中，重復性的眼內注射耐受性好?？蛋匚髌找蚨且环N有希望的玻璃體腔注射治療濕性AMD的藥物[59]。

康柏西普Ⅲ期臨床研究PHOENIX[60]，用于探索康柏西普對BCVA的影響。研究包含治療組和對照組。對照組在前3個月每月1次接受假注射后轉為接受治療，從第3個月末開始連續(xù)3個月每月接受1次康柏西普注射，隨后每3個月注射1次；治療組前3個月每月1次康柏西普注射后，第4、5個月接受假注射，第6個月給予康柏西普注射，隨后每3個月注射1次。2組都隨訪至12個月。12個月結束時，治療組患者的BCVA較基線變化平均值增加了10個字母數(shù)。PHOENIX研究中的頻域OCT和FFA圖像表明，在3個月核心期末，治療組患者的內層視網膜厚度和CRT都顯著減少，結果具有統(tǒng)計學意義。對照組經轉為接受治療后，12個月的SD-OCT和FFA結果和治療組接近。與基線相比，在3個月末治療組內層視網膜厚度減少了79 μm。與此同時，對照組無顯著變化。然而對照組經轉為接受治療后，取得了相似的內層視網膜厚度改善[61]。在3個月末，治療組CRT<320 μm的患者比例為88%，而在基線這一比例為63%。12個月末這一數(shù)字仍然保持為88%。對照組中，3個月末，僅有51%的患者CRT<320 μm，高于基線時的37%。當對照組經轉為接受治療后，12個月末，有93%的患者CRT<320 μm[61]。治療組在3個月末最大限度地減少了視網膜下積液，對照組則無明顯改變。對照組經轉為接受治療后，結果類似于治療組。在整體病損面積和CNV面積等方面，2組均較基線無明顯改變[61]。

對比雷珠單抗在PIER研究中，前3針雷珠單抗每月治療后，然后按照每3個月1次注射方式持續(xù)至12個月，結果患者的BCVA較基線變化平均值降低了0.2個字母數(shù)?？蛋匚髌疹A示能以更低的注射頻次取得更好的視力結果[60]。

5.3國內濕性AMD治療現(xiàn)狀濕性AMD的主要表現(xiàn)是CNV生成，引起視網膜出血、滲出、水腫。通常急性發(fā)病，病情進展快，主要影響中心視力。診斷可根據(jù)患者視力下降，眼底表現(xiàn)、懷疑有CNV生成時可做進一步的FFA及OCT明確診斷，確診后的患者病變活動性可用無創(chuàng)性檢查OCT監(jiān)測[5，18]。濕性AMD根據(jù)新生血管生長的部位分為中心凹下型[病變位于黃斑中心無血管區(qū)(FAZ)正下方]、中心凹旁型(病變距離FAZ中央<200 μm)和中心凹外型(病變距離FAZ中央≥200 μm)。如果按病灶中FFA中的典型CNV所占比例又可分為經典為主型(典型CNV面積占50%以上)、微小經典型(典型CNV面積<50%)及隱匿型[5]。

雖然有報道濕性AMD治療根據(jù)病灶生長的部位及典型CNV所占的比例選擇抗VEGF和(或)PDT也取得較好的治療效果，但在多中心隨機對照的臨床研究中顯示對濕性AMD的治療無論是經典型還是隱匿型，抗VEGF類藥物均是首選，顯示出比PDT或聯(lián)合PDT效果更好的結果[13]。

根據(jù)國內情況，2013年《中華眼底病雜志》7月發(fā)表了由中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組牽頭，國內眼底病專家在循證醫(yī)學的指導下，通過系統(tǒng)文獻檢索和全球臨床研究證據(jù)的分析，結合我國AMD的特殊表現(xiàn)和社會經濟發(fā)展狀況，制訂了《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》，對疾病的診斷和治療都進行了規(guī)范[5]。當時國家批準用于眼科治療的抗VEGF藥物只有雷珠單抗，康柏西普使對濕性AMD的治療有了可替代藥物。中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組制定AMD臨床指南中，中心凹下或中心凹旁的經典為主型CNV ，以玻璃體腔注射抗VEGF藥物為首選治療方法。如果因各種原因難以堅持，可聯(lián)合PDT。中心凹下或旁微小經典型CNV的一線治療為抗VEGF。中心凹外CNV則可使用局部激光光凝或抗VEGF藥物治療。治療的方法是否選擇首次連續(xù)3次的負荷治療還是1次后即根據(jù)病變活動性按需治療？根據(jù)以往的臨床研究，2013年臨床指南推薦的治療方法3針負荷治療(初始3個月每月1針,連續(xù)3針)后，每月隨訪，病變的持續(xù)活動或再次出現(xiàn)活動病變時即重復注射治療。再治療的標準如下：①活動性病變雖有改善但仍然持續(xù)存在；②病變改善但又出現(xiàn)新的活動性病灶，包括FFA發(fā)現(xiàn)新的CNV病灶、新的黃斑出血，OCT顯示視網膜內或下有積液、視網膜增厚、與病灶相關的視力下降、視網膜色素上皮脫離(PED)面積增大；③對于漿液性PED治療前后無明顯變化的患者，可暫時終止治療；④病變對治療無應答的可考慮其他治療措施。目前病變活動性多建議采用無創(chuàng)性OCT檢查監(jiān)測，有疑問時再考慮FFA或吲哚菁綠造影。OCT對1型CNV(隱匿型CNV)檢查可發(fā)現(xiàn)CNV位于視網膜色素上皮(RPE)下，可伴有纖維血管膜或漿液性PED，視網膜下積液可表現(xiàn)為暗區(qū)位于視網膜神經上皮層和RPE間，經常會伴有外層視網膜外界膜-光感受器復合層的斷裂。視網膜內積液則表現(xiàn)為視網膜神經上皮層內的近圓形低反射囊腔樣改變，但不是所有的囊樣改變都是滲出。在OCT 中，2型CNV(也稱經典型CNV)位于視網膜下，多數(shù)表現(xiàn)為與高反射視網膜下病灶有關的較小的不連續(xù)PED，伴有視網膜增厚、SRF、囊樣腔和PED。OCT目前是在濕性AMD診斷和治療效果觀察的最常用檢查手段。通過對比黃斑部的厚度和形態(tài)可評價患者對治療的反應及發(fā)現(xiàn)新病灶。注射治療中注意可能出現(xiàn)的與藥物相關的并發(fā)癥有眼局部反應葡萄膜炎、高眼壓，全身性反應則包括高血壓、心肌梗死、腦卒中等。與注射有關的并發(fā)癥則有眼內炎等[5，14]。

濕性AMD病變以目前的治療方法仍然表現(xiàn)為終身活動性的，抗VEGF藥物需重復治療。多個臨床研究采用初始3個月連續(xù)注藥的負荷治療，取得可與每月注藥相當?shù)寞熜?。目前國內臨床多采用臨床指南推薦的負荷治療后按需治療方案，采用治療“存在的活動性的新生血管膜”的按需治療方法或OCT監(jiān)測按需治療，都取得確定療效。但因受各種因素的影響，也有學者采用1針注射后按需治療。目前2種治療方案的多中心比較研究仍在進行中。治療和延長方案應該是目前最經濟、有效方法，不但可最大程度上維持患者的視力，也可減少患者的隨訪和治療次數(shù)，減少醫(yī)師的工作量，使雙方的利益最大化。

6　結語

毫無疑問,抗VEGF玻璃體腔注射是目前治療濕性AMD的首選藥物,大量臨床研究顯示較好的治療效果來自于有較好基線視力的患者，但多數(shù)臨床試驗及臨床實際工作中，很多患者因病灶較大造成視力下降明顯時才會就診治療，連續(xù)有效的不間斷治療也有可能受各種原因影響，早診斷、早治療及規(guī)范化治療是保證治療效果的重要因素。

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