孫 豪，董沙沙，劉 偉

（1河北省眼科醫(yī)院麻醉科，河北邢臺(tái)054001；2河北燕達(dá)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北廊坊065201；3河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，河北省重大疾病的免疫機(jī)制及干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊050017）

0 引言

自1950年報(bào)道了第一例全身麻醉術(shù)中知曉后，術(shù)中知曉從此受到了醫(yī)學(xué)界麻醉醫(yī)師的高度重視，至今仍是全球麻醉學(xué)界所面臨的、尚未解決的難題。目前針對(duì)全麻術(shù)中知曉的發(fā)生與預(yù)防還存在很多爭議［1］。很多新的技術(shù)可以監(jiān)測術(shù)中知曉的發(fā)生，但這些監(jiān)測技術(shù)并不能完全避免術(shù)中知曉的發(fā)生。本文就預(yù)防術(shù)中知曉的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 術(shù)中知曉的發(fā)生機(jī)制

目前臨床實(shí)踐中并不能區(qū)分術(shù)中患者是處于覺醒狀態(tài)還是睡眠狀態(tài)，為了改善全麻術(shù)中監(jiān)測器的性能，必須更好地了解術(shù)中知曉的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，主要包括意識(shí)和記憶等機(jī)制。

1.1 意識(shí)機(jī)制 意識(shí)是機(jī)體對(duì)自身和環(huán)境的感知，

健全的意識(shí)狀態(tài)有賴于大腦皮層的覺醒。而覺醒是大腦皮層的基本生理現(xiàn)象，由腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)傳入到大腦皮質(zhì)的沖動(dòng)來支持［2］。

在全麻手術(shù)中，全麻藥物既能抑制大腦皮層，也能抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的活動(dòng)，使患者進(jìn)入睡眠與麻醉狀態(tài)，其主要是通過抑制神經(jīng)介導(dǎo)的覺醒和意識(shí)，干擾記憶鞏固機(jī)制來引起麻醉［3］。而不同的麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥有著不同的睡眠調(diào)節(jié)方式和麻醉效應(yīng)。丙泊酚、苯海拉明等主要通過抑制或阻斷來自乳頭體核的組胺能神經(jīng)元的傳遞而引起催眠；右美托咪定的催眠效應(yīng)可能是通過激活α2腎上腺素受體和抑制來自藍(lán)斑核的去甲腎上腺素的傳遞；七氟烷和異氟烷主要作用于促進(jìn)下丘腦覺醒的神經(jīng)元；而咪達(dá)唑侖主要是減弱或者阻止記憶的鞏固來減少術(shù)中知曉的發(fā)生［4］。

1.2 記憶機(jī)制 記憶包括內(nèi)隱記憶和外顯記憶。內(nèi)隱記憶是指患者并不能夠回憶起全麻期間所發(fā)生的事情或者事件，但某些術(shù)中發(fā)生的特定事件能夠?qū)е禄颊咝g(shù)后在操作能力或行為方面發(fā)生了變化；外顯記憶是指患者能夠回憶起全麻期間所發(fā)生的事情或事件。而術(shù)中意識(shí)多屬于外顯記憶。

麻醉藥物主要調(diào)節(jié)突觸傳遞和神經(jīng)元興奮的離子通道與神經(jīng)遞質(zhì)受體，主要是GABA，如含 α5的GABA受體產(chǎn)生的緊張性抑制就與麻醉藥的記憶阻斷有關(guān)［5］。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)工作者對(duì)其生物學(xué)機(jī)制的研究也會(huì)不斷進(jìn)步，未來在其作用機(jī)制的指導(dǎo)下，有望改善術(shù)中監(jiān)測的準(zhǔn)確性，阻止術(shù)中知曉的發(fā)生。

2 術(shù)中知曉的危險(xiǎn)因素

根據(jù)流行病學(xué)的研究，我們把危險(xiǎn)因素歸因于三類：患者本身、手術(shù)類型和麻醉因素。

2.1 患者因素 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）將身體狀況分五級(jí)，其中4～5級(jí)患者較1～3級(jí)患者術(shù)中知曉的發(fā)生率增加。年齡因素對(duì)術(shù)中知曉的發(fā)生率比較顯著，小兒術(shù)中知曉的發(fā)生率明顯高于成人［6］。對(duì)麻醉藥有獲得性耐藥、有知曉發(fā)生史、習(xí)慣性飲酒、氣管插管困難及血流動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備受限的患者術(shù)中知曉的發(fā)生率增加；黑色素皮質(zhì)素受體基因發(fā)生突變的患者比沒有這種突變的患者對(duì)吸入性麻醉要求更高；紅頭發(fā)的表型通常是由腎上腺皮質(zhì)受體基因的突變導(dǎo)致的，但在全麻手術(shù)中，紅發(fā)患者的麻醉管理、恢復(fù)時(shí)間以及術(shù)后疼痛均與未發(fā)生基因突變的患者相比沒有明顯差異［7］。

2.2 手術(shù)類型 急診、剖宮手術(shù)等術(shù)中知曉的發(fā)生率較高，其中心臟手術(shù)者發(fā)生率更高。美國一項(xiàng)調(diào)查顯示，心臟手術(shù)術(shù)中知曉的發(fā)生率是0.44%［8］。目前有研究報(bào)道，高脂血癥是心臟病患者全麻術(shù)中知曉發(fā)生的潛在保護(hù)因素［9］；術(shù)中使用超阿片類藥物也有助于術(shù)中管理［10］。除此之外，全麻術(shù)中應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯患者術(shù)中知曉的發(fā)生率可提高到1∶8200，而未應(yīng)用的患者發(fā)生率僅為1∶135 900［11］；在高危產(chǎn)科手術(shù)中，剖宮產(chǎn)也會(huì)使術(shù)中知曉的發(fā)生率提高將近一倍，且靜吸復(fù)合麻醉比全憑靜脈麻醉可能會(huì)更好地控制麻醉深度，并有效防止術(shù)中知曉的發(fā)生［12］。

2.3 麻醉因素 全麻術(shù)中，與靜吸復(fù)合麻醉比較，全憑輸注丙泊酚維持麻醉患者術(shù)中知曉發(fā)生率較高，是由于吸入性麻醉藥的可控性強(qiáng)，且有相應(yīng)的監(jiān)測儀器，而靜脈麻醉沒有相關(guān)監(jiān)測設(shè)備。全麻中單獨(dú)持續(xù)吸入氧化亞氮超過30 min，或者肌松期間減少麻醉藥的用量等都可促使術(shù)中知曉的發(fā)生。苯二氮卓類藥物和硫噴妥鈉與劑量過多或過少的吸入麻醉藥相比，發(fā)生術(shù)中知曉的風(fēng)險(xiǎn)較低［13］。近年有研究［14］表明，硬膜外腔預(yù)注小劑量嗎啡超前鎮(zhèn)痛可通過增強(qiáng)用于全麻維持的丙泊酚的鎮(zhèn)靜作用而有效地降低了術(shù)中知曉的發(fā)生率，也為臨床全身麻醉提供了一種降低術(shù)中知曉發(fā)生率的給藥方法。

3 術(shù)中知曉的預(yù)防

3.1 術(shù)前評(píng)估 術(shù)前病情評(píng)估應(yīng)建立在全面復(fù)習(xí)病史，訪視患者及檢查的基礎(chǔ)上，聯(lián)系麻醉手術(shù)的安危，進(jìn)行綜合分析，應(yīng)全面地對(duì)患者的耐受能力、身體狀況、手術(shù)計(jì)劃以及術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，制定好麻醉方案。與患者交談，解除其疑慮，取得其信任和合作；與手術(shù)醫(yī)師交流，了解手術(shù)方案，估計(jì)術(shù)中可能遇到的問題，并提出防治措施，還要根據(jù)患者的體質(zhì)選擇不同的麻醉藥物、麻醉設(shè)施以及監(jiān)測儀器，依據(jù)藥物的副作用來決定此種藥物的應(yīng)用劑量［15］。正確的應(yīng)用麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥，安置好常用的麻醉監(jiān)測設(shè)備是預(yù)防術(shù)中知曉的有效措施之一。具體措施如下：①術(shù)前重視ASA分級(jí)Ⅳ～Ⅴ的患者，關(guān)注血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，告知其術(shù)中有可能發(fā)生知曉；②預(yù)防性地使用苯二氮卓類藥物，對(duì)術(shù)中知曉有遺忘作用［13］；③做好加強(qiáng)麻醉的深度檢測（如腦電雙頻監(jiān)測指數(shù)），保證有效的靜脈通路，同時(shí)做好監(jiān)測血壓、心率、心電圖、呼氣末麻醉氣體分析等準(zhǔn)備工作。

3.2 術(shù)中監(jiān)測和管理 全身麻醉過程中，為了滿足手術(shù)需要和維護(hù)患者的安全，應(yīng)使患者充分鎮(zhèn)靜、完美鎮(zhèn)痛、滿意肌松以及合理控制應(yīng)激。術(shù)中有知曉危險(xiǎn)狀態(tài)時(shí)，如發(fā)生氣管插管困難，應(yīng)追加鎮(zhèn)靜藥；呼氣末麻醉藥濃度應(yīng)維持＞0.7 MAC（肺泡氣最低有效濃度）。不當(dāng)?shù)穆樽硖幚頃?huì)造成麻醉的過淺或者過深，例如在肌松藥的掩蓋下出現(xiàn)術(shù)中麻醉過淺可以導(dǎo)致術(shù)中知曉，較低的麻醉劑濃度和缺乏神經(jīng)肌肉的監(jiān)控也會(huì)促使術(shù)中知曉的發(fā)生等［16］。所以要觀察術(shù)中有無條件反射、應(yīng)激反應(yīng)和有意識(shí)的運(yùn)動(dòng)，特別警惕肌松藥掩蓋患者體動(dòng)或搖頭。應(yīng)檢查好設(shè)備，防止藥物滲漏、通道堵塞、微量泵障礙等的發(fā)生，減少失誤。此外，麻醉醫(yī)師應(yīng)該時(shí)刻關(guān)注手術(shù)進(jìn)程，保持警惕心，減少人為失誤，且不要在手術(shù)臺(tái)上討論患者個(gè)人情況。

常規(guī)麻醉監(jiān)測（如每分通氣量、心血管體征、眼征等）的敏感度低，缺乏特異性，故作用甚微。由于全身麻醉藥作用的靶器官是大腦，所以麻醉手術(shù)中的監(jiān)測儀器已經(jīng)開始監(jiān)測大腦的電活動(dòng)，從而確保和量化意識(shí)水平［17］。臨床中常用的麻醉深度監(jiān)測儀器有腦電雙頻指數(shù)（bispectral idex，BIS）、腦電功率譜分析、腦功能狀態(tài)指數(shù)（cerebral state index，CSI）、聽覺誘發(fā)電位指數(shù)（auditory evoked potentials idex， AEPI）、熵、患者狀態(tài)指數(shù)（patient state idex， PSI）、Narcotrcnd 等。其中，BIS、AEPI、Narcotrend已先后被美國食物和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于麻醉深度的監(jiān)測。

3.2.1 BIS監(jiān)測 BIS是唯一進(jìn)行過大樣本研究并被證明能夠有效減少術(shù)中知曉的監(jiān)測方法，臨床中應(yīng)用較廣。BIS對(duì)判斷鎮(zhèn)靜深度有較高價(jià)值，范圍為0～100，其數(shù)值與鎮(zhèn)靜程度成反比。有研究［18］提出可以通過監(jiān)測術(shù)中呼氣末麻醉劑的濃度來減少術(shù)中知曉的發(fā)生，但在不同的手術(shù)背景下，針對(duì)不同的患者，目前還沒有系統(tǒng)分析計(jì)算出預(yù)防全麻術(shù)中知曉發(fā)生的警告參數(shù)的臨界值，也沒有自動(dòng)裝置來確定每個(gè)患者所需的麻醉劑量。一項(xiàng)研究［19］提示，BIS與MAC監(jiān)測都可以降低術(shù)中知曉的發(fā)生率和保證蘇醒質(zhì)量，但采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法顯示，前者的效率更高。但對(duì)于過度濃度的吸入麻醉，BIS監(jiān)測的應(yīng)用也沒有太大優(yōu)勢，而全憑靜脈麻醉的高?；颊哂锌赡苁芤?。有研究［20］表明，BIS可能與麻醉結(jié)局有關(guān)，即當(dāng)術(shù)中平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure， MAP）＜75 mmHg、BIS＜45同時(shí)MAC＜0.8時(shí)，患者圍術(shù)期死亡率會(huì)明顯增加，尤其是以上“三低”狀態(tài)持續(xù)超過15 min時(shí)，死亡率更高。除此之外，鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、肌松藥對(duì)BIS值都有干擾，如大劑量的阿托品類藥物可致BIS假性升高；低血鉀可抑制電活動(dòng)，使BIS下降。因此，術(shù)中應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)和一些藥物的使用等決定是否應(yīng)用BIS。

3.2.2 靶控輸注 靶控輸注（target controlled infusion，TCI）是指在輸注靜脈麻醉藥時(shí)，以藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)原理為基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)目標(biāo)或靶位（血漿或效應(yīng)室）的藥物濃度來控制或維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃?，以滿足臨床麻醉的一種靜脈給藥方法，其屬于開環(huán)控制系統(tǒng)，使用時(shí)由麻醉醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況和手術(shù)需要設(shè)定目標(biāo)濃度。

Avidan等［19］認(rèn)為，英國術(shù)中知曉發(fā)生率低的原因之一是TCI的應(yīng)用。同時(shí)與吸入麻醉相比，TCI給藥不經(jīng)過呼吸道，無污染，且方便、精確，可靠性好。全憑靜脈麻醉時(shí)，我國聯(lián)合應(yīng)用了TCI丙泊酚和TCI瑞芬太尼技術(shù)，1061例全麻最后都沒有發(fā)生術(shù)中知曉。該方法血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，能夠有效降低顱內(nèi)壓，較好地保護(hù)腦和其他臟器，為臨床麻醉學(xué)提供了一個(gè)新的選擇［21］。這也說明了BIS指導(dǎo)下閉合環(huán)路TCI丙泊酚麻醉的可行性，它能夠及時(shí)發(fā)覺變淺的麻醉并進(jìn)行加深。但是由于實(shí)行此方法時(shí)，BIS值需設(shè)置靶點(diǎn)，而固定的靶點(diǎn)并不適合所有手術(shù)和所有患者，且BIS值易受到多因素的影響，所以該方法尚待深入研究。

目前，由于輸注設(shè)備對(duì)輸注藥物沒有進(jìn)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)置，故大多數(shù)TCI系統(tǒng)仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。此外提供TCI的輸液泵種類和安全功能也是有待進(jìn)一步研究的因素。

3.2.3 Morlet小波技術(shù) 目前還有研究［22］表明，麻醉誘導(dǎo)的頻率改變和腦電圖的平均振幅的相位耦合，所以可以基于微小波的變換，并通過參考BIS計(jì)算出的熵和直方圖的變換值來對(duì)實(shí)施丙泊酚全麻的患者進(jìn)行麻醉深度的監(jiān)測，從而預(yù)防術(shù)中知曉。該研究中，參與者是6名實(shí)施定性的婦科手術(shù)的不同年齡的女性。術(shù)中基于患者的腦電圖和熵，利用Morlet小波技術(shù)來計(jì)算靜脈麻醉深度指數(shù)。結(jié)果顯示當(dāng)β波在3～4 Hz、α波在8～9 Hz時(shí)，兩波之間存在偶聯(lián)并成正比，這些改變在腦電圖的T7通道有明顯的表現(xiàn)。之后通過連續(xù)微小波分析腦電圖中α波與β波之間的相關(guān)階段來計(jì)算麻醉的深度。與BIS和其他監(jiān)測方法相比，小波技術(shù)減少了計(jì)算的復(fù)雜度，也不需要大量患者或者臨床腦電圖數(shù)據(jù)的索引推導(dǎo)，故有較好的探索前景。

3.2.4 Narcotred Narcotrend 來源于自發(fā)性腦電的活動(dòng)，利用多參數(shù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)微機(jī)處理，形成的6個(gè)階段和15個(gè)級(jí)別作為量化指標(biāo)，即 A、B0-2、C0-2、D0-2、E0-2、F0-1，并同時(shí)顯示 α、β、θ、δ 波的功率譜變化情況和趨勢。階段A表示清醒狀態(tài)；B是淺鎮(zhèn)靜狀態(tài)；C是常規(guī)鎮(zhèn)靜狀態(tài)；D是常規(guī)麻醉狀態(tài)；E是深度麻醉狀態(tài)；F是（0級(jí)、1級(jí)）過度麻醉（爆發(fā)抑制），腦電活動(dòng)逐漸消失。Narcotrend監(jiān)控的應(yīng)用有利于控制靜脈麻醉下患有先天性心臟病嬰兒的麻醉深度，同時(shí)少量的麻醉劑可以實(shí)現(xiàn)最佳的麻醉，使得恢復(fù)時(shí)間和拔管時(shí)間減少，術(shù)中知曉也有可能避免［23］。經(jīng)多中心臨床研究表明，Narcotrend是一種可信性較高的新型麻醉深度監(jiān)測儀，臨床上，已應(yīng)用于靜脈麻醉藥物丙泊酚、依托咪酯、硫噴妥鈉和吸入麻醉藥氟烷、恩氟醚、地氟醚、七氟醚的麻醉監(jiān)測。但是Narcotrend與BIS都是基于腦電圖分析的麻醉深度監(jiān)測設(shè)備，在臨床麻醉中此類指標(biāo)與實(shí)際麻醉狀態(tài)下存在大約15～30 s的滯后，因此在麻醉誘導(dǎo)、維持和蘇醒過程中分析的結(jié)果可能會(huì)對(duì)麻醉師的判斷造成影響。另外，術(shù)中電刀的干擾、肌電活動(dòng)等都在一定程度上影響著Narcotrend的分析結(jié)果。因此，麻醉師應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)麻醉監(jiān)測儀器的局限性，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行合理的判斷。

3.3 術(shù)后隨訪 全麻術(shù)后麻醉醫(yī)師應(yīng)在72 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行隨訪（隨訪次數(shù)依患者病情而定），對(duì)患者的呼吸、循環(huán)、消化、泌尿等系統(tǒng)的變化和各個(gè)器官的功能依次進(jìn)行觀察，完善各項(xiàng)檢查，詢問患者術(shù)中知曉的有無。當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者有術(shù)中知曉時(shí)，應(yīng)同主管醫(yī)師共同處理，立即給予相應(yīng)的治療，提高對(duì)患者的關(guān)注程度和人文關(guān)懷，必要時(shí)各科室聯(lián)合幫助患者解決術(shù)中知曉的困擾，增進(jìn)康復(fù)的速度。

4 總結(jié)與展望

全麻手術(shù)過程中，雖然目前的醫(yī)療設(shè)備不能進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)中知曉監(jiān)測，但是當(dāng)患者有足夠的心血管功能儲(chǔ)備，加強(qiáng)患者的術(shù)中監(jiān)測（包括體溫、呼吸、脈搏、血壓以及呼氣末麻醉藥物濃度的監(jiān)測），確保每名患者在全身麻醉過程中接受足夠劑量的麻醉藥物，綜合判斷麻醉的深度，基本可以預(yù)防術(shù)中知曉的發(fā)生。實(shí)際臨床中，我們還要通過特定的臨床處理來預(yù)防術(shù)中知曉，如術(shù)前評(píng)估、術(shù)中干預(yù)、術(shù)后隨訪及處理。而我們未來的努力方向就是研究探索出更為有效的監(jiān)測設(shè)備及方法來預(yù)防術(shù)中知曉的發(fā)生。

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