楊煥，任衛(wèi)東

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，沈陽 110004）

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥 （endocardial fibroelastosis，EFE） ，亦稱心內(nèi)膜纖維彈性組織增生癥、心內(nèi)膜硬化癥，是胎兒或嬰幼兒時(shí)期心內(nèi)膜中膠原纖維和彈力纖維增生而導(dǎo)致心內(nèi)膜增厚的疾病。EFE首次報(bào)道于1740年［1］，1943年由WEINBERG等［2］命名為EFE。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與宮內(nèi)感染密切相關(guān)。EFE以心內(nèi)膜增厚，心腔擴(kuò)大為主要表現(xiàn)，并以心肌收縮和舒張功能下降為主要特征。EFE占先天性心臟病的1%～2%，1歲以內(nèi)的發(fā)病率為70%～80%。超聲診斷技術(shù) （如多普勒測量分析及斑點(diǎn)追蹤等方法） 可對(duì)EFE的心肌運(yùn)動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行全面的分析。

1 病因

1.1 病毒感染

SIMMOD在1899年首次提出EFE的致病因素是病毒感染的觀點(diǎn)。1962年，F(xiàn)RUHLING等［3］向乳鼠體內(nèi)注射柯薩奇病毒后導(dǎo)致EFE。1995年，GRIFFIN等［4］證實(shí)了腺病毒基因組在EFE中的存在。1997年JEFFREY等［5］發(fā)現(xiàn)了EFE中腮腺炎病毒的分子證據(jù)，即腮腺炎基因組。另有文獻(xiàn)報(bào)道，流感病毒、水痘病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、風(fēng)疹病毒都與EFE的發(fā)病有關(guān)。

1.2 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)可介導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移，在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積。FRUHLING等［3］發(fā)現(xiàn)感染的心肌首先出現(xiàn)心肌炎，炎癥消失后留下心內(nèi)膜沉積物形成EFE。之后，GEME等［6］發(fā)現(xiàn)了被注射腮腺炎病毒的家禽的胚胎心臟從急性心肌炎到1歲時(shí)的EFE發(fā)病過程。

1.3 血流動(dòng)力學(xué)

有學(xué)者認(rèn)為EFE是繼發(fā)于導(dǎo)致血流速度加快或者停滯等先天性畸形，如左心發(fā)育不良綜合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）、主動(dòng)脈瓣狹窄及閉鎖、冠狀動(dòng)脈起源異常等。DE LEEUW等［7］闡述反應(yīng)性和修復(fù)性的心肌膠原基質(zhì)纖維化是心臟框架穩(wěn)固的基礎(chǔ)，也是心臟擴(kuò)大的原因。SHIMADA等［8］的EFE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，心肌的纖維化是未成熟心臟在承受心腔內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)的自身代償保護(hù)機(jī)制。CLARK等［9］揭示腔內(nèi)“低流動(dòng)性”是EFE形成的重要因素。這一觀點(diǎn)在2017年家禽的胚胎培養(yǎng)中再次被證實(shí)［10］。

1.4 缺氧

缺氧與心臟畸形和“低流動(dòng)性”有關(guān)。XU等［11］指出缺氧區(qū)域EFE心肌最厚，并有膠原蛋白的后期沉積。缺氧使骨膜蛋白表達(dá)增加，影響瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、膠原合成、遷移和侵襲［12］。

1.5 基因?qū)W

2017年，ZHANG等［13］在EFE的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)TGF-β1和TGF-β2在心肌中高表達(dá)，BMP7對(duì)TGF-β信號(hào)的抑制改善了EFE模型的纖維化。EFE可通過常染色體及X連鎖隱性遺傳［14］。基因疾病如Noonan綜合癥［15］、致病基因心肌LIM蛋白、C-連鎖胎兒心肌蛋白［16］、β-心肌肌球重鏈、Nebulette基因［17］、TZA基因及XEXN蛋白的編碼基因表達(dá)異常等可導(dǎo)致EFE。左心室心肌致密化不全也可導(dǎo)致EFE，且2種疾病合并發(fā)生的病例報(bào)道逐年增加。

1.6 免疫學(xué)及其他

母親抗Ro （SSA） 或抗La （SSB） 自身抗體可以導(dǎo)致較重的纖維化。新生兒Rh溶血癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡也是EFE的免疫因素［17］，予以糖皮質(zhì)激素治療有效［18］。2017年，ZHANG等［13］報(bào)道心外膜和心內(nèi)膜及其各自衍生的間充質(zhì)細(xì)胞 （Epi-MCs，Endo-MCs）存在于胚胎期，并于出生后產(chǎn)生較多的成纖維細(xì)胞。研究［19］表明溶酶體貯積、黏多糖、糖原累積病Ⅱ、鞘磷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、系統(tǒng)性肉堿缺乏癥等因素及營養(yǎng)不良和電除顫后休克均與EFE的發(fā)生相關(guān)。

綜合以上病因，EFE可能正如LURIE［20］所述，是多種病因共同破壞心室的最終結(jié)局。目前尚存在一些不明原因的孤立性EFE，逐漸被歸為特發(fā)性心肌病的范疇［21］。

2 病理

EFE心臟通常呈球形增大，質(zhì)量增加約為正常的2～3倍，以左心室增大為主。心內(nèi)膜常為瓷白色彌漫性增厚，均勻有光澤。鏡下觀察：病變主要局限于心內(nèi)膜，厚度是正常值的15～30倍［22］。正常的心內(nèi)膜是透明的，共分為5層，而EFE心內(nèi)膜的第1～3層心肌細(xì)胞不透明，第4層的平滑肌細(xì)胞以纖維成份廣泛填充，第5層輕度受累［18］。纖維組織呈束裝斷裂，Z線隱約可見，肌帶消失，線粒體大小不均勻并呈空泡樣改變［23］。

3 臨床表現(xiàn)

EFE臨床表現(xiàn)以心力衰竭癥狀為主，發(fā)病年齡主要集中于3～6個(gè)月。心腔擴(kuò)大后易形成體循環(huán)栓塞［24］。2017年，史魯斌等［25］報(bào)道了1例預(yù)防接種偶合爆發(fā)型EFE病例。EFE是在病毒感染基礎(chǔ)上加速嬰幼兒死亡的重要原因。

4 診斷

4.1 超聲診斷

經(jīng)過多年的臨床驗(yàn)證，無論產(chǎn)后或者產(chǎn)前，超聲診斷已被公認(rèn)為EFE的首選檢查方法。

4.1.1 二維超聲：在左心室長軸可較直觀地觀察到左心室呈球形增大以及增厚和回聲增強(qiáng)的心內(nèi)膜。M型超聲在二維超聲引導(dǎo)下，具有較高的時(shí)間分辨力及空間分辨力，可以實(shí)時(shí)觀察心室壁的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)并測量相關(guān)參數(shù)值。經(jīng)胸、經(jīng)劍突下及胸骨上窩多切面對(duì)患者心臟進(jìn)行全面掃查，可顯示EFE的典型特征表現(xiàn)：心內(nèi)膜明顯增厚，厚度多＞2～3 mm，回聲增強(qiáng)，與心肌分界清晰，多位于左心室下壁、后壁、后室間隔部。短軸可見病變范圍超過1/3或1/2的圓周徑。從心底到心尖，病變范圍較廣；左心室擴(kuò)大，左心房亦可增大，室間隔呈弧形明顯突向右心室側(cè)，可伴有不同程度的心室壁運(yùn)動(dòng)減弱及不協(xié)調(diào)；二尖瓣增厚并回聲增強(qiáng)，活動(dòng)幅度降低，可伴有對(duì)合間隙。收縮及舒張功能降低，以收縮受限為主，射血分?jǐn)?shù)常在45%以下。后期發(fā)展的解剖M型（anatomic M-modet，AMM） 超聲改變了常規(guī)M型取樣線只能以定點(diǎn)為原點(diǎn)呈鐘擺樣調(diào)節(jié)的局限，它可在360°范圍內(nèi)任意放置取樣線，得到任意點(diǎn)、任意角度的M型超聲心動(dòng)圖，解決了傳統(tǒng)M型超聲在角度和位置上的約束。

4.1.2 組織多普勒 （tissue doppler imaging，TDI） ：TDI是將心肌運(yùn)動(dòng)的多普勒頻移信號(hào)進(jìn)行彩色編碼，可準(zhǔn)確反映心肌的速度及加速度。在EFE病例中，二尖瓣環(huán)收縮期及舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度、左室后壁心內(nèi)膜收縮期及舒張期運(yùn)動(dòng)速度均明顯下降［26］。二尖瓣血流舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?（E峰） 與舒張晚期血流速度峰值 （A峰） 的比值也明顯降低，提示左心室舒張功能嚴(yán)重降低。二尖瓣頻譜形態(tài)高尖，減速時(shí)間縮短，充盈時(shí)間呈明顯縮短的限制性充盈狀態(tài)。曲線AMM超聲基于TDI，將二維組織多普勒疊加在M型組織多普勒成像之上，實(shí)現(xiàn)了任意方向、任意形狀取樣，并可置于心肌中央跨壁取樣。因其可完全遵循心肌的運(yùn)動(dòng)，所以可獲取完整心肌的運(yùn)動(dòng)信息。定量組織速度成像 （quantitative tissue velocity imaging，QTVI） 和組織追蹤成像 （tissue tracking imaging，TTI） 也是在TDI基礎(chǔ)上發(fā)展的技術(shù)，使組織多普勒對(duì)心肌運(yùn)動(dòng)的評(píng)價(jià)更為直觀和完善。QTVI是在二維彩色多普勒組織速度圖中解析出速度-時(shí)間坐標(biāo)曲線，其中可涵蓋多個(gè)心肌節(jié)段的速度信息。TTI對(duì)心肌運(yùn)動(dòng)速度進(jìn)行積分從而獲得組織追蹤信息圖，它能夠迅速評(píng)價(jià)收縮期左心室所有運(yùn)動(dòng)單位向心尖方向的運(yùn)動(dòng)距離。李磊等［27］應(yīng)用TDI評(píng)價(jià)了擴(kuò)張型心肌病 （dilated cardiomyopathy，DCM） 和EFE心肌病患兒左心室縱向收縮功能，QTVI顯示心肌病組的左心室縱向運(yùn)動(dòng)速度 （Vs） 明顯低于正常組，經(jīng)過同樣的抗心衰治療后EFE組比DCM組的平均Vs變化更為顯著；而EFE組的平均Vs治療后有顯著性好轉(zhuǎn)，提示EFE患兒的療效和預(yù)后可能更好，這與臨床上EFE患兒療效和預(yù)后比DCM更好是一致的。TTI顯示正常對(duì)照組的平均收縮期峰值位移 （peak displacement velocity，Ds） 呈瓣環(huán)＞基底段＞中間段的梯度變化，而DCM和EFE喪失了這一梯度，且相同部位長軸和短軸方向上的運(yùn)動(dòng)速度減低，說明DCM和EFE患者左心室壁運(yùn)動(dòng)幅度彌漫性減低。

4.1.3 二維斑點(diǎn)追蹤成像 （two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI） ：2D-STI是 在 二 維 灰 階 圖像的基礎(chǔ)上，將心肌分成無數(shù)個(gè)運(yùn)動(dòng)斑點(diǎn)，再通過逐幀辨認(rèn)散在于心肌組織內(nèi)斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)及斑點(diǎn)間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，從而獲得組織速度、應(yīng)變和應(yīng)變率參數(shù)。經(jīng)證實(shí)，STI所測心肌應(yīng)變值與超聲微測儀及心臟磁共振所測結(jié)果高度一致，為觀察心肌運(yùn)動(dòng)、定量評(píng)價(jià)局部心肌應(yīng)變及應(yīng)變率提供更為精準(zhǔn)的技術(shù)方法。2D-STI能夠分析左心室16節(jié)段乃至18節(jié)段的心肌運(yùn)動(dòng)的改變情況及整體運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。曲冉等［28］運(yùn)用2D-STI評(píng)價(jià)EFE患兒左心室心肌短軸運(yùn)動(dòng)，證實(shí)EFE患兒左心室短軸整體及各節(jié)段收縮期圓周應(yīng)變和多數(shù)節(jié)段的徑向應(yīng)變明顯低于正常人，提示其左心室短軸收縮功能嚴(yán)重受損，少數(shù)節(jié)段的徑向應(yīng)變與對(duì)照組相比無明顯變化，提示EFE患兒左心室心肌變性對(duì)心室壁的影響呈非均衡性，因此EFE患兒的心肌收縮功能是非均勻彌漫性減低。更為改良的2D-STI可評(píng)估心肌的心內(nèi)膜層 （Endo） 、心肌層 （Wall） 、心外膜層 （Epi） 及整體 （Globle） 的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。2017年，王夢宣等［29］證實(shí)了應(yīng)用2D-STI評(píng)價(jià)正常小兒左心室短軸整體和局部扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的價(jià)值，即整體狀態(tài)心尖至心底方向：基底段 （B） 先逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)為正值，再順時(shí)針旋轉(zhuǎn)為負(fù)值；心尖段 （A） 先順時(shí)針旋轉(zhuǎn)再逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)；中間段 （M） 為過渡狀態(tài)，3個(gè)節(jié)段運(yùn)動(dòng)旋轉(zhuǎn)角度依次遞減，即B＞M＞A，對(duì)左心室整體扭轉(zhuǎn)的貢獻(xiàn)也依次遞減?；锥蔚母餍募有D(zhuǎn)狀態(tài)曲線與整體旋轉(zhuǎn)狀態(tài)曲線相似，先＋后－，角度及波動(dòng)幅度排序?yàn)镋ndo＞Globle＞Epi＞W(wǎng)all，中間段及心尖段旋轉(zhuǎn)曲線與基底段相似。

4.1.4 三維斑點(diǎn)追蹤成像 （three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI） 及Heart Model （HM） ：3D-STI是2D-STI的再升級(jí)，它克服了2D-STI受心肌形變方向限制的局限，可評(píng)估斑點(diǎn)追蹤的空間位移，客觀地反映心肌應(yīng)變及左心室整體收縮功能。HM是近年來新興的三維測量左心容積的方法，能夠克服在二維EF測量中出現(xiàn)的心尖透視短縮和幾何形狀假設(shè)的問題，并自動(dòng)檢測和量化，已逐步應(yīng)用于臨床。

4.1.5 產(chǎn)前診斷：EFE的產(chǎn)前診斷主要依靠超聲心動(dòng)圖特征，即心室壁的高回聲及增厚的心內(nèi)膜。YAN等［30］應(yīng)用心血管評(píng)分系統(tǒng) （cardiovascular profile score，CVPS） 對(duì)胎兒的健康狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。2017年，GRAUPNER等［31］應(yīng)用M型、PW和TDI，探究左心室EFE對(duì)HLHS胎兒右心室功能的影響。發(fā)現(xiàn)HLHS患者的三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移，三尖瓣環(huán)收縮期速度 （s’） 減低，右心室內(nèi)徑增加，支持了右心室為適應(yīng)長期病變形成了先天性心臟病系統(tǒng)性右心室的說法。HLHS患兒中伴有左心室EFE者，三尖瓣血流速度明顯升高，右心室舒張?jiān)缙谘魉俣确逯担‥） /三尖瓣舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度 （e’） 比率升高，右心室心肌性能指數(shù)升高。且左心室存在EFE及其右心室功能的改變是HLHS手術(shù)后右心室長期預(yù)后不良的指標(biāo)。

4.2 心臟磁共振 （cardiac magnectic resonance，CMR）診斷

CMR可探及心內(nèi)膜纖維化、增厚以及定量局部心室壁運(yùn)動(dòng)，使心室壁血栓可視化，定量測量心室收縮功能。心肌延遲增強(qiáng) （myocardial delayed-enhancement，MDE） 使纖維化心內(nèi)膜在心肌灌注和心肌延遲增強(qiáng)時(shí)表現(xiàn)出異常序列的信號(hào)信息，MDE成像可以清晰地顯示左側(cè)心臟梗阻性病變嬰兒EFE的位置和透壁程度，可準(zhǔn)確描繪心肌內(nèi)的瘢痕組織［32］。STRANZINGER等［33］研究發(fā)現(xiàn)離子型細(xì)胞外液對(duì)比劑GD-DTPA注射后15 min心室顯示高信號(hào)，20～30 min后可觀察到EFE增強(qiáng)的最佳區(qū)域，此時(shí)心室的信號(hào)被再次指示為低信號(hào)。延遲釓劑增強(qiáng)因具有優(yōu)越的空間分辨率及對(duì)心臟解剖和生理學(xué)評(píng)估的綜合能力，已成為無創(chuàng)檢測和定量心肌纖維化的首選方式。目前這種技術(shù)仍需要仔細(xì)優(yōu)化反演時(shí)間，以獲得增強(qiáng)心肌與正常心肌之間的充分對(duì)比［18］。CMR能夠檢測到心內(nèi)膜纖維化和增厚，同時(shí)量化局部心室壁運(yùn)動(dòng)，可視化附壁血栓形成，量化心室功能，這些均與EFE患者的診斷和預(yù)后有關(guān)［34］。

4.3 X線診斷

X線可顯示心胸比例，CT可以很好地觀察心血管鈣化［35］。多層螺旋CT在主動(dòng)脈層面顯示心內(nèi)膜下10 min后的延遲增強(qiáng)，可提示EFE的可能性大［36］。X線還可通過肺部紋理的變化進(jìn)一步檢查患兒合并的肺淤血等肺部疾病。

4.4 心電圖

心電圖可檢出患兒EFE誘發(fā)的心律失常。EFE后期導(dǎo)致心室壁缺血，心電圖可檢出深Q波、高R波、T波低平或倒置等心肌缺血的表現(xiàn)［37］。多數(shù)EFE患兒心電圖表現(xiàn)為左心室肥厚、高電壓、繼發(fā)性ST-T段改變等。研究［38］表明，QT間期的離散程度在EFE患兒中明顯升高，伴有心室晚電位時(shí)表明該患兒更易被誘發(fā)心律失常。

5 治療

內(nèi)科治療是EFE的主要治療措施，有報(bào)道［39-40］早在胎兒期可通過母親口服激素類藥物進(jìn)行預(yù)防治療。對(duì)于胎兒期EFE，主要按照CVPS評(píng)分給予干預(yù)治療：＜5分，建議引產(chǎn)；＞7分，可使用地高辛。大量靜脈注射丙種球蛋白可改善EFE患兒的心臟收縮功能，使左心室射血分?jǐn)?shù)明顯上升［41］?？傊?，EFE患兒應(yīng)盡早進(jìn)行治療，防止年齡依賴性的心肌損害。