劉奎燦 秦文娟 王 臻 黃 磊 董珊珊 蘆桂林

1 石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學科(石河子 832008) 2 石河子大學醫(yī)學院(石河子 832008)

腫瘤高發(fā)病率及年輕化的趨勢引起了廣泛的關(guān)注，化療成為了延長生命和提高生命質(zhì)量的重要手段，但是，化療藥物帶來的副作用不可忽視。結(jié)直腸癌危害著人們的健康，其最常用的是mFOLFOX6(5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣)方案[1]，但是，化療患者出現(xiàn)心絞痛[2]、心肌梗死、心肌炎[3]等心臟毒性的報道越來越多，早期判斷其心臟亞臨床損傷顯得尤為重要。二維斑點追蹤成像 (two-dimensional speckle tracking imaging, 2D-STI)縱向應(yīng)變可敏感地定量評價心肌運動，而基于斑點追蹤技術(shù)的分層應(yīng)變分析技術(shù)，引入了特定心肌分層的應(yīng)變，它可以有比較地測量心內(nèi)膜下層和心外膜下層的應(yīng)變，并量化心內(nèi)膜、心肌中層和心外膜的縱向和圓周應(yīng)變[4]，從而評價心肌各層整體及局部收縮功能，也能對左室收縮功能進行更為細致準確評價。本研究旨在利用心肌分層應(yīng)變技術(shù)評價mFOLOFX6化療患者化療前后心臟各層心肌功能的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

于2019年10月石河子大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院收集共30例在本院行結(jié)直腸腫物切除術(shù)且病理確診為結(jié)直腸癌、并接受mFOLFOX6方案化療的患者，年齡43～65歲，男19例，女11例。各位患者均知情同意并配合采集圖像，研究方案通過本單位倫理委員會審核(倫理批件號：2019-124-01)。

mFOLFOX6方案：第一天：奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注2 h；第一天：亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h；第一天：氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注2 h；上述藥物滴注完畢后，氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2持續(xù)靜脈輸注44～46 h。每14天重復1次，共化療12次。

納入標準：患者需滿足以下所有標準：①心電圖未發(fā)現(xiàn)明顯ST段改變；②常規(guī)超聲心動圖未見到室壁節(jié)段性運動障礙；③未接受過放療；④能夠堅持整個化療周期。

排除標準：①年齡超過66歲者；②有房間隔缺損、室間隔缺損等先天性心臟者，大量反流的瓣膜病患者；有高血壓、冠心病、心衰等影響心功能的患者；③X線片示心影增大者；④二維超聲、三維超聲圖像不清楚者；⑤化療藥物過敏患者。

1.2 儀器與方法

GE Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，二維探頭(M5S)，頻率范圍約3.0～4.5 MHz。受檢患者左側(cè)臥位，同步連接心電圖，分別于化療前期(T0)，化療中期(T6)及化療末期(T12)對化療患者進行常規(guī)超聲心動圖檢查：獲取左心室短軸縮短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)、舒張末期室間隔厚度(interventricular septal thickness at diastole，IVSd)、左心室后壁厚度(left ventricula posterior wall thickness at diastole，LVPWd)。隨后采集左心室短軸二尖瓣、乳頭肌、心尖水平以及心尖兩腔、三腔及四腔切面的動態(tài)圖像(>5個心動周期)，導入Echo-PAC工作站，進行脫機分析，手動描記各切面的心內(nèi)膜面，軟件會自動劃分心內(nèi)膜下、中層和心外膜下心肌，分析得出心內(nèi)膜下層心肌(subendocardium,endo)、中層心肌(middle of myocardial,mid)、心外膜下層心肌(subepicardial myocardium,epi)的整體縱向應(yīng)變(globe longitudinal strain，GLS)。分析得出endo、mid、epi的整體圓周應(yīng)變峰值(global circumferential strain，GCS)。并計算△GLS(△GLS=GLSendo-GLSepi)，△GCS(△GCS=GCSendo-GCSepi)。1名高年資超聲診斷醫(yī)生進行圖像采集，2名醫(yī)生進行圖像分析，結(jié)果取均值。隨機抽取由2名醫(yī)生分析的10名患者的數(shù)據(jù)，進行觀察者間分析；隨機抽取1名醫(yī)生在不同時間2次分析10位患者的數(shù)據(jù)，進行觀察者內(nèi)分析。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 常規(guī)超聲參數(shù)

與化療前狀態(tài)相比，各化療組的LVEDd、IVSd、LVPWd之間差異性均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，LVEF及LVFS隨著化療藥物累積劑量的增加發(fā)生減低，與化療前相比，僅在化療末期發(fā)生有統(tǒng)計學意義的減低(P<0.05)，但是數(shù)值均在正常值范圍內(nèi)，見表1。

表1 結(jié)直腸癌患者化療前后常規(guī)左室超聲心動圖測量參數(shù)比較

2.2 分層應(yīng)變參數(shù)

無論是化療后還是化療前，各組之間的GLSendo、GLSmid、GLSepi及GCSendo、GCSmid、GCSepi之間均存在跨水平梯度，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與化療前相比：各層心肌應(yīng)變參數(shù)的絕對值均減低；GLSepi、GCSmid、GCSepi數(shù)值之間差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，GLSendo、GLSmid、GCSendo、ΔGLS的絕對值下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中，以GLSendo、△GLS的變化最為顯著。見表2～4，圖1、2。

表2 結(jié)直腸癌患者化療前后GLS的變化

表3 結(jié)直腸癌患者化療前后GCS的變化

表4 結(jié)直腸癌患者化療前后△GLS、△GCS的變化

圖2 結(jié)直腸癌化療患者內(nèi)、中、外層心肌整體圓周應(yīng)變圖，A為化療前、B為化療6周期后、C為化療12周期后

2.3 ROC曲線

從ROC曲線可以獲得判斷結(jié)直腸癌化療患者的GLSendo的ROC曲線下面積為0.766，P<0.001，選25.3為診斷界點，靈敏度為83.3%，特異度為70%；ΔGLS的ROC曲線下面積為0.749，P<0.001，選4.1為診斷界點，靈敏度為51.7%，特異度為76.7%。

2.4 重復性檢驗及Bland-Altman圖

觀察者之間的測量結(jié)果表明，GLSendo、GLSmid、GLSepi的ICC=(0.897、0.912、0.923)，GCSendo、GCSmid、GCSepi的ICC=(0.936、0.927、0.894)；觀察者內(nèi)部測量顯示GLSendo、GLSmid、GLSepi的ICC=(0.955、0.896、0.913)，GCSendo、GCSmid、GCSepi的ICC=(0.941、0.874、0.935)。各參數(shù)ICC均>0.85，具有良好的重復性。

圖3 各參數(shù)ROC曲線圖

表5 分層應(yīng)變各參數(shù)ROC結(jié)果分析

圖4 GLSendo、GCSendo的Balnd-Altman圖

3 討 論

結(jié)直腸癌已成為我國的健康衛(wèi)生問題，隨著社會、環(huán)境，飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸升高。術(shù)后輔助化療的出現(xiàn)，提高了患者的生存質(zhì)量，mFOLFOX6化療方案是基于氟尿嘧啶的聯(lián)合用藥，而目前，氟尿嘧啶類藥物的心肌損傷機制包括：血管內(nèi)皮損傷，其后為血栓形成，繼發(fā)于冠狀動脈痙攣的局部缺血，對心肌的直接毒性和血栓形成[5]，其心臟毒性報道層出不窮，心臟驟停、心絞痛、心肌梗死[6]等案例提醒需要在早期判斷化療藥物的心臟毒性并給予早期的處理措施，降低患者的心臟損傷。曾有案例報道[7]，在化療期間出現(xiàn)了無癥狀的心功能降低，LVEF降至15%，及時停藥后給予保守治療，復查發(fā)現(xiàn)心功能恢復至65%。對心功能及時準確的監(jiān)測是必不可少的，及早發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌毒性，對患者的治療預(yù)后意義重大。在本研究中，沒有患者出現(xiàn)明顯的心臟毒性。

本研究結(jié)果顯示：LVEF、LVFS僅在化療末期出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的降低，但數(shù)值仍然保持在正常范圍內(nèi)。源自二維超聲心動圖的LVEF是用于評估癌癥治療后心功能的主要參數(shù)，盡管是評價心功能有效的措施，但LVEF受時間和觀察者變異性的限制[8]，還受到心臟前后負荷的影響，并且下降可能發(fā)生在嚴重心臟損傷后的晚期。所以，患者的LVEF惡化之前，通過進行心肌分層應(yīng)變分析能夠檢測到心臟收縮功能的細微損害。心肌分層應(yīng)變技術(shù)能在心動周期內(nèi)定量分析局部心肌組織的變形，甚至精確到心室各層心肌的局部功能[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論化療前還是化療后，各層心肌圓周和縱向應(yīng)變中存在跨壁梯度：心內(nèi)膜下層心肌應(yīng)變>中層心肌應(yīng)變>心外膜下層心肌應(yīng)變。心臟作為一個復雜的肌性器官，在多個維度上都會發(fā)生周期性變化[10]，左心室三層心肌的肌纖維方向從心內(nèi)膜下的右旋螺旋和中壁的周向改變到心外膜下的左旋螺旋[11]。有學者表示：在正常心臟中，心內(nèi)膜下心肌的收縮幅度大于心外膜下心肌，且心內(nèi)膜下層主要由縱向心肌纖維組成，心內(nèi)膜下縱向的的變形最大，并在磁共振成像上驗證了正常左心室的心內(nèi)膜梯度，因此，左心室的縱向力學主要受心肌的心內(nèi)膜下區(qū)域支配[12]，與本研究結(jié)果相似。

在本研究中隨著化療藥物累計劑量的增加，心肌所有三層的縱向應(yīng)變及圓周應(yīng)變均降低。但是，藥物的直接毒性作用、更大的收縮需求、耗氧量的增加，使得心內(nèi)膜下層更容易受到損傷，表現(xiàn)為GLSendo、△GLS、GCSendo下降得更明顯。目前，冠脈動脈痙攣是氟尿嘧啶類藥物導致心臟毒性的主流機制，冠脈痙攣引起心肌缺血，化療藥物的毒性作用于心肌的心內(nèi)膜面[13]，冠脈痙攣發(fā)生時，冠狀動脈終末分支的心內(nèi)膜下層小動脈更容易受到影響，心內(nèi)膜下層心肌血流量首先減少，心肌血流量在心內(nèi)膜下與外膜下呈現(xiàn)不均勻分布，心內(nèi)膜最容易受到間質(zhì)纖維化和灌注不足的不利影響，心內(nèi)膜功能可能會惡化[14]，故心內(nèi)膜的縱向應(yīng)變下降更為明顯，與本研究結(jié)果一致。在本研究中GCSendo的改變有統(tǒng)計學意義，但是△GCS的變化并無統(tǒng)計學意義，考慮氟尿嘧啶的毒性尚未損害到整層心肌。ROC曲線顯示GLSendo、△GLS的曲線下面積較大，是分層應(yīng)變技術(shù)中較為敏感的指標。

本研究有幾個局限性：首先，樣本數(shù)量較少；其次，也沒有通過與磁共振成像比較作為評估左心室功能和結(jié)構(gòu)的金標準進行驗證，需要進一步的研究；最后，未進行長期的隨訪從而得到各指標對于預(yù)后預(yù)測的價值。

心肌分層應(yīng)變技術(shù)通過逐幀跟蹤各層心肌的圖像細節(jié)，可準確地評估各層心肌的收縮性能，因此，可以早期檢測到結(jié)直腸癌化療患者的各層心肌功能變化，檢測亞臨床心肌功能異常對于平衡心臟風險和潛在的癌癥治療至關(guān)重要。