付文仲 張鴻 張遠(yuǎn)平 趙學(xué)英 馬林昆

進(jìn)行性外層視網(wǎng)膜壞死(progressive outer retinal necrosis，PORN)是一種極具破壞性、迅速進(jìn)展的皰疹病毒性視網(wǎng)膜病變，可摧毀患者的視功能，對患者視力造成不可逆性下降，大多數(shù)患者最終視力下降至無光感[1]。PORN常發(fā)生于免疫功能低下患者，最常發(fā)生于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者，也可繼發(fā)于病毒性腦炎、淋巴瘤、腎病綜合征、視神經(jīng)病變及骨髓移植手術(shù)等需要使用免疫抑制治療的疾病中[2]。PORN與急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(acute retinal necrosis syndrome，ARNS)病因相似，但二者臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后卻有明顯區(qū)別，PORN發(fā)病早期即可出現(xiàn)特征性的深層視網(wǎng)膜病變，并可迅速累及黃斑及周邊視網(wǎng)膜，但只表現(xiàn)為輕微炎癥的視網(wǎng)膜炎，無顯著的眼內(nèi)炎癥及血管病變，病變進(jìn)展快，且預(yù)后極差[3]。自1990年Foster等[4]首次報(bào)道PORN以來，逐漸引起眼科醫(yī)師的廣泛關(guān)注和研究。目前報(bào)道與PORN發(fā)病有關(guān)的病毒還包括水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和EB病毒等[5]。對于PORN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍然處于研究階段，其治療方案與ARNS相似，但預(yù)后不良[6]。

1 臨床特點(diǎn)

PORN多發(fā)生于免疫力低下的患者，患者往往主訴視力模糊、視野縮小，通常快速發(fā)展為雙眼失明。由于眼前節(jié)未累及，很少出現(xiàn)疼痛和畏光癥狀，較少發(fā)生鞏膜炎和玻璃體炎，早期視網(wǎng)膜血管很少受累，多發(fā)性深層視網(wǎng)膜混濁可融合成大片混濁區(qū)，病變多位于周邊視網(wǎng)膜，伴或不伴有黃斑區(qū)損害，病變進(jìn)展極快，最終可導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮及視網(wǎng)膜脫離[7]。

2 輔助檢查

PORN病程發(fā)展極快，且預(yù)后極差，故早期診斷就顯得尤為重要。輔助檢查包括實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床眼科?？茩z查及醫(yī)學(xué)影像學(xué)等，對于PORN的早期診斷及提高診斷率具有重要的意義。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1.1 免疫學(xué)檢查 PORN常發(fā)生于免疫功能低下患者，最常發(fā)生于AIDS患者，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)特異性侵犯CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致其顯著減少，多在50細(xì)胞/μL以下[8]，實(shí)驗(yàn)室明確診斷標(biāo)準(zhǔn)：HIV血清抗體陽性；CD4+T細(xì)胞數(shù)量<200/mm3或CD4+T細(xì)胞

2.1.2 腦脊液檢查 PORN常繼發(fā)于病毒性腦膜炎，患者腦脊液中的白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)升高，IL-6及SIL-6R、IL-1、IL-8、VEGF/TNF-α含量均顯著升高，治愈后含量減低，通過炎性因子的測定，便于疾病及時(shí)診斷與監(jiān)測[10]。

2.1.3 眼液聚合酶鏈反應(yīng)分析 PORN是病毒性腦膜炎的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，行玻璃體或是房水聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction， PCR)分析監(jiān)測病毒DNA載量有助于疾病的診斷，是一種安全易行的一線病毒型視網(wǎng)膜炎輔助診斷程序。PCR是一種用于放大擴(kuò)增特定DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)，它可看做是生物體外的特殊DNA復(fù)制。PCR的最大特點(diǎn)是能將微量的DNA大幅增加。該方法比培養(yǎng)更快速，在實(shí)驗(yàn)室中具有高度的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，假陽性結(jié)果可能是由于標(biāo)本被污染，假陰性結(jié)果則可能是由于標(biāo)本降解，或在疾病急性期取材失敗[11-12]。

2.2 眼科?？茩z查

2.2.1 熒光素眼底血管造影 在病程早期，當(dāng)視網(wǎng)膜開始出現(xiàn)混濁時(shí)，熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)顯示視網(wǎng)膜后極部出現(xiàn)僅限于外層的輕度異常。FFA隨著視網(wǎng)膜混濁、視網(wǎng)膜壞死和組織分解變化(OCT顯示)而變化，提示FFA改變很可能繼發(fā)于感光細(xì)胞死亡和由病毒導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷和炎癥。隨著脂褐素或RPE細(xì)胞組織破壞光降解成分的積累可能導(dǎo)致多處強(qiáng)、弱熒光的出現(xiàn)，在疾病后期，黃斑區(qū)周圍可出現(xiàn)散在強(qiáng)熒光，但沒有血管炎的跡象[13-14]。

2.2.2 光學(xué)相干層析成像 PORN病程早期，眼底光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)示視網(wǎng)膜混濁面積增加使其整體增厚，內(nèi)層視網(wǎng)膜出現(xiàn)高反射，而外層視網(wǎng)膜反射輕度下降伴結(jié)構(gòu)紊亂，表明早期炎癥和組織損傷。如能得到有效的治療，增厚的視網(wǎng)膜可得到完全平復(fù)。如黃斑囊樣水腫得到治療后，黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)可以恢復(fù)正常。然而，在黃斑周邊區(qū)域，可出現(xiàn)較大面積的視網(wǎng)膜萎縮，這些區(qū)域的外層視網(wǎng)膜比內(nèi)層視網(wǎng)膜會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的組織紊亂及缺失[14]。

2.3 影像檢查 眼部超聲和眼眶CT可以顯示視神經(jīng)增粗。免疫低下患者的CT掃描可顯示出視神經(jīng)的增粗。盡管有這方面的報(bào)道，但該診斷缺乏特異性和敏感性[15]。

3 鑒別診斷

3.1 ARNS ARNS常發(fā)生于免疫功能正常者，早期可出現(xiàn)眼痛癥狀，以虹膜睫狀體炎、玻璃體炎、視網(wǎng)膜閉塞性血管炎及視網(wǎng)膜壞死為主要特征，可出現(xiàn)周邊部一個(gè)或多個(gè)全層視網(wǎng)膜壞死病灶。ARNS如果未得到及時(shí)治療，病變后期也會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔及視網(wǎng)膜脫離。ARNS與PORN相比預(yù)后較好[16-17]。

3.2 巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎 與PORN均易發(fā)于免疫力低下患者，但巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)性視網(wǎng)膜炎病程長，病情進(jìn)展慢，CMV性視網(wǎng)膜炎的主要診斷依據(jù)是典型的眼底表現(xiàn)及臨床病史, 免疫力低下患者一旦出現(xiàn)視力下降或眼前浮游物, 應(yīng)立即散瞳檢查眼底。典型的CMV性視網(wǎng)膜炎可表現(xiàn)為大片狀黃白色病灶及顆粒狀病變伴廣泛出血(pizza樣改變)，沿血管分布的楔狀、弓形視網(wǎng)膜病變伴視網(wǎng)膜出血[18-19]。

3.3 中間葡萄膜炎 病變部位在視網(wǎng)膜周邊部和睫狀體平坦部, 滲出物主要在晶狀體后間隙和前玻璃體, 具有閉塞性血管炎、血管白鞘及玻璃體混濁等眼部表現(xiàn)。但其眼底周邊部視網(wǎng)膜滲出物呈雪堤樣或斑塊狀[20]。

3.4 免疫重建炎癥綜合征 多繼發(fā)于AIDS患者。眼部癥狀主要表現(xiàn)為眼睛后部炎癥，被認(rèn)為是由于殘余的CMV抗原或者蛋白成為免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的刺激抗原。臨床表現(xiàn)為前部或全葡萄膜炎、瞳孔粘連、并發(fā)性白內(nèi)障、玻璃體炎癥、視網(wǎng)膜炎或視乳頭水腫、視神經(jīng)萎縮等，導(dǎo)致視覺敏銳度喪失和眼睛受損的懸浮物的癥狀[21-23]。

4 治療

對于PORN的治療，臨床上難以制訂最佳的診療計(jì)劃。治療方案主要包括藥物治療、眼部激光治療及手術(shù)治療3種方案。

4.1 藥物治療 患者的治療效果取決于個(gè)體對抗病毒藥物及及高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)療法的敏感性。通過靜脈注射或玻璃體腔內(nèi)注射抗病毒藥物聯(lián)合治療，不同藥物和用法的組合均在臨床上有取得較好臨床效果的報(bào)道，其中抗病毒藥物包括泛昔洛韋、西多福韋、膦甲酸鈉、更昔洛韋或阿昔洛韋等。然而，最有效的治療還是HAART(雞尾酒療法)[24]。

4.1.1 抗病毒治療 對于PORN的治療，抗病毒治療是非常重要的環(huán)節(jié)。目前臨床治療推薦方案：玻璃體腔注射更昔洛韋(2 mg/0.05 mL)或是膦甲酸鈉(1.2 mg/mL)3次/周，持續(xù)2周，以后每周1次或2次繼續(xù)注射，直到視網(wǎng)膜炎癥得到控制。為了預(yù)防另一眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到累及，高劑量抗病毒雙重靜脈注射治療(更昔洛韋誘導(dǎo)劑量維持3周或是膦甲酸鈉誘導(dǎo)劑量維持2周)，隨后維持抗病毒治療(誘導(dǎo)劑量口服纈更昔洛韋和靜脈滴注膦甲酸鈉)直至完全愈合，然后口服纈更昔洛韋或伐昔洛韋繼續(xù)維持一段時(shí)間[25-26]。然而，抗病毒藥物具有較大的不良反應(yīng)。更昔洛韋的常見不良反應(yīng)有粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少,與劑量相關(guān)。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前藥，可經(jīng)腸吸收,口服生物利用度約60%,優(yōu)于更昔洛韋。隨餐服用能增加吸收,毒性類似于更昔洛韋。膦甲酸鈉的主要不良反應(yīng)是其腎毒性[27]。

4.1.2 HAART(雞尾酒療法) PORN多繼發(fā)于AIDS患者，HAART治療如能及早成功抑制HIV的復(fù)制，減少病毒對身體各器官的損傷，保護(hù)免疫功能，減少相關(guān)疾病，從而延遲疾病的進(jìn)展；啟動(dòng)治療的基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平越高，越有可能將CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在正常水平，國內(nèi)HAART方案有NRTIs，NNRTIs，PIs和INSTIs 4類[28]。

4.2 激光光凝治療 在治療的過程中，如果發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜壞死區(qū)已經(jīng)發(fā)生裂孔，應(yīng)該在病變交界處做預(yù)防性光凝治療。在炎癥期，當(dāng)玻璃體混濁不影響眼底觀察時(shí)，應(yīng)對患者及早采用激光光凝療法，預(yù)防視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。預(yù)防性光凝治療還可以封閉視網(wǎng)膜的無灌注區(qū)，防止新生血管形成，從而減少玻璃體積血的發(fā)生。對玻璃體增殖嚴(yán)重者，卻不能解除玻璃體對視網(wǎng)膜的牽拉，阻斷病情進(jìn)展[29-31]。

4.3 預(yù)防性手術(shù)治療 孔源性視網(wǎng)膜脫離是PORN最嚴(yán)重的并發(fā)癥。為了防止繼發(fā)感染和視網(wǎng)膜脫離，可以早期行預(yù)防性手術(shù)治療。在視網(wǎng)膜脫離發(fā)生以前，早期行玻璃體切除術(shù)聯(lián)合眼內(nèi)光凝，術(shù)中填充惰性氣體或硅油可預(yù)防視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。不僅可以去除玻璃體內(nèi)壞死的組織碎屑和炎癥因子，改善視網(wǎng)膜局部的灌注和供氧，對預(yù)后具有積極作用[32-33]。

4.4 玻璃體視網(wǎng)膜聯(lián)合手術(shù)治療 已經(jīng)發(fā)生孔源性視網(wǎng)膜脫離的患者，應(yīng)行采取鞏膜扣帶或是玻璃體切除手術(shù)，行視網(wǎng)膜下液引流和硅油或惰性氣體填充，必要時(shí)聯(lián)合眼內(nèi)光凝，促使視網(wǎng)膜復(fù)位。視網(wǎng)膜脫離時(shí)可行經(jīng)睫狀體平坦部的玻璃體切除術(shù)注入硅油填充物，硅油對阻止孔源性視網(wǎng)膜脫離的擴(kuò)散和阻止視網(wǎng)膜炎癥痊愈區(qū)域繼續(xù)出現(xiàn)破孔有長期堵塞作用[34-35]。

5 結(jié)語

綜上所述，PORN的發(fā)病機(jī)制尚不明確。PORN的預(yù)后多無光感，因此早期診斷和及時(shí)治療至關(guān)重要，只有在PORN的早期就進(jìn)行積極治療，才可能會(huì)緩解疾病和改善視力[36]。PORN的早期、快速診斷依賴于臨床病史、眼部體征及眼液PCR分析等相關(guān)檢查結(jié)果，今后對該病的臨床研究熱點(diǎn)應(yīng)該放在如何提高早期診斷率和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇上, 盡可能挽救患者的視功能。

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