錢玥彤 馬東來

[Abstract]Kikuchi-Fujimoto disease (KFD) is characterized by lymphadenopathy and fevers. Skin lesions are seen in about 40% of the patients. The lymph node biopsy specimen shows coagulative necrosis with abundant karyorrhectic debris. KFD is often misdiagnosed as tuberculosis, systemic lupus erythema and hematological malignancies. The symptoms of the disease usually resolve spontaneously in 1～ 4 months with a low recurrence rate. Only symptomatic treatment is needed and definitive diagnosis to avoid excessive treatment is necessary. The pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of KFD are reviewed in this article.

[Key words] Kikuchi-Fujimoto disease

Kikuchi-Fujimoto病(Kikuchi-Fujimoto disease, KFD)，又稱為組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎(histocytic necrotizing lymphadenitis, HNL)，是1972年由日本學者Kikuchi及Fujimoto分別報道的一種罕見的良性自限性疾病。臨床上，主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大及不明原因的發(fā)熱，常被誤診為結(jié)核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及血液系統(tǒng)腫瘤等疾病。KFD具體的發(fā)病率目前尚不清楚，其發(fā)病在各種族人群中均有報道，但亞洲人群患病的比例較高，歐美地區(qū)罕見。這可能與亞洲人群廣泛存在人類白細胞抗原(HLA)-DPA*01和HLA-DPB1*0202等位基因有關[1]。本病患病年齡從19個月至75歲不等，最常見于40歲以下的成年人，也有個別兒童發(fā)病的報道[2]。本病最初報道的是年輕女性患者，有學者曾認為本病女性發(fā)病率較高，而近年的研究發(fā)現(xiàn)男性及女性的發(fā)病率大致相當[3]。

1 發(fā)病機制

KFD的病因及發(fā)病機制尚不明確，可能與感染因子侵犯淋巴結(jié)導致淋巴結(jié)壞死和自身免疫功能失調(diào)有關。有研究表明，KFD患者EB病毒感染檢出的頻率最高，同時有學者推測也可能和感染人類皰疹病毒6型和8型、人類免疫缺陷病毒、人類T淋巴瘤病毒1型、細小病毒B19、登革病毒、耶爾森氏菌、弓形蟲、巴爾通體、布魯氏菌等有關[4]。但在很多研究中都無法檢出病原體，且抗生素治療無效，因此感染假說在KFD發(fā)病中的作用仍有爭議[5]。

自身免疫功能失調(diào)假說的機制是由于感染因子激活了淋巴結(jié)中的CD8+T細胞，能夠誘導CD4+T細胞的凋亡，凋亡的淋巴細胞能夠傳遞核抗原，并能激活T細胞和B細胞的自身免疫機制，產(chǎn)生抗核抗體，引發(fā)機體過度免疫反應從而發(fā)病[6]。這種過度的免疫反應與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythema, SLE)的發(fā)生類似；此外，在電鏡下，KFD患者淋巴細胞及組織細胞內(nèi)可見管網(wǎng)狀結(jié)構，這種結(jié)構也存在于SLE及部分其他自身免疫性疾病中[3]。因此也有學者認為，KFD可能是SLE的一種特殊表現(xiàn)形式。

但以上這些假說目前尚無確切證據(jù)，有待進一步研究證實。

2 臨床表現(xiàn)

KFD常急性或亞急性起病，病程達2～3周，最常見的臨床表現(xiàn)是淋巴結(jié)腫大及不明原因的發(fā)熱，伴乏力、厭食、體重減輕、盜汗及寒戰(zhàn)等全身癥狀[7]。淋巴結(jié)腫大常表現(xiàn)為局限于單側(cè)的，堅實、疼痛的結(jié)節(jié)，直徑約0.5～4 cm，個別患者可出現(xiàn)6～8 cm結(jié)節(jié)。以頸后淋巴結(jié)腫大最為常見(約56%～98%)，并常累及頸后三角(約88.5%)[8]。除此之外，腋窩淋巴結(jié)(約14%)、鎖骨上淋巴結(jié)(約12%)、胸部淋巴結(jié)、腮腺淋巴結(jié)、腹部及盆腔的淋巴結(jié)均可受累，全身廣泛的淋巴結(jié)腫大十分罕見。有30%～50%的患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，發(fā)熱常持續(xù)1周，也有持續(xù)超過一個月的報道[9]。少數(shù)患者可發(fā)生皮膚損害、肌痛、關節(jié)痛及腸胃功能紊亂。僅有個別病例報道KFD合并肝脾腫大、胸腔積液、心肌炎、共濟失調(diào)、無菌性腦膜炎等[4，10]。

據(jù)文獻報道，約有40%的KFD患者有皮膚受累，這些患者往往病情較重[11]。皮膚損害常常缺乏特異性，主要表現(xiàn)為累及面部、軀干及上肢的紅斑、丘疹、斑片和斑塊。偶可出現(xiàn)蕁麻疹樣、麻疹樣、多形紅斑樣皮疹，皮損可伴瘙癢，同時也可出現(xiàn)唇部及眼瞼水腫、口腔潰瘍、禿發(fā)、顴部紅斑、光敏感、白細胞碎裂性血管炎等。在極少數(shù)情況下，皮疹可泛發(fā)全身，下肢可出現(xiàn)膿皰[5]。

3 診斷及鑒別診斷

本病實驗室檢查無特異性，在外周血常規(guī)檢查中，約有25%～58%的患者發(fā)現(xiàn)白細胞減少，約有2%～5%的患者白細胞過多，偶有患者出現(xiàn)貧血、異型淋巴細胞增多；也有血沉、C反應蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高的報道[12]。約有15%的患者可以出現(xiàn)免疫指標ANA弱陽性[4]。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)多發(fā)、僅輕微增大的聚集成團的淋巴結(jié)。CT檢查提示多發(fā)、均勻增強的淋巴結(jié)，淋巴結(jié)周圍組織浸潤。

KFD的組織病理學檢查具有特異性，是診斷本病的金標準。將腫大的淋巴結(jié)切除行組織病理學檢查，根據(jù)病情進展情況的不同，可分為增生、壞死及黃瘤三個時期。主要病理表現(xiàn)為：病變以累及淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)為主，偶有皮質(zhì)受累，可見大小不一、形態(tài)不規(guī)則的凝固性壞死灶，壞死灶中存在組織細胞、樹突細胞、免疫母細胞浸潤，周圍有核碎裂及嗜伊紅的凋亡小體，缺乏中性粒細胞[1]。免疫組化：CD68陽性，髓過氧化物酶陽性。在疾病的不同時期進行活檢，得到的病理結(jié)果會有所不同，當病理形態(tài)不典型時，需在同一時期取多個部位腫大的淋巴結(jié)進行活檢才能明確診斷。

KFD受累皮膚的組織病理表現(xiàn)有一定特點但缺少特異性：表皮內(nèi)可見壞死的角質(zhì)形成細胞，基底細胞空泡變性。真皮乳頭水腫，有以淋巴細胞、組織細胞為主的炎癥浸潤，可見非嗜中性粒細胞核碎裂[13]。免疫組化：CD68陽性，CD163陽性。從較硬的皮損處取組織行病理學檢查更容易得出上述結(jié)論[14]。

KFD的確診需結(jié)合臨床癥狀、體征以及淋巴結(jié)組織病理學檢查結(jié)果。本病需與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、結(jié)核病、結(jié)節(jié)病、川崎病、漿細胞樣T細胞白血病以及腫瘤轉(zhuǎn)移等病相鑒別。

4 治療與預后

KFD是一種自限性疾病，臨床癥狀和體征通常在1～4個月內(nèi)消失。本病目前尚無治療共識，治療應以充分休息及緩解癥狀為主，淋巴結(jié)疼痛及發(fā)熱可以使用解熱鎮(zhèn)痛藥對癥治療。對于嚴重或癥狀持續(xù)的患者，可單獨使用皮質(zhì)類固醇激素或聯(lián)合靜脈免疫球蛋白治療[15]。也有口服米諾環(huán)素，環(huán)丙沙星或羥氯喹使癥狀快速緩解的報道[16-18]。

本病預后大多良好 ，僅有極少數(shù)KFD患者死于心肌炎、血小板減少的腦干出血、SLE及噬血綜合征，病死率約在0.5%～2.1%之間[15，19]。本病有3%～4%病例在首次診斷KFD后8～9年復發(fā)[1]。KFD與SLE關系密切，可在SLE確診之前、同時或之后發(fā)病，抗核抗體陽性以及組織病理學上出現(xiàn)基底細胞空泡變性的患者更易發(fā)展成為SLE[20]。因此本病患者需定期隨訪，以監(jiān)測疾病是否復發(fā)以及是否合并有SLE等自身免疫性疾病。

5 結(jié)語

KFD是一種良性自限性疾病，發(fā)病機制尚不明確，以淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，可有全身系統(tǒng)癥狀及結(jié)外受累。淋巴結(jié)活檢組織病理學檢查可見多量核碎片的凝固性壞死灶，壞死灶周圍以組織細胞為主。治療上以對癥支持為主，并需要按時隨訪以排除疾病復發(fā)或合并其他自身免疫性疾病。由于KFD罕見且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床上常被誤診為結(jié)核、淋巴瘤等疾病。面對淋巴結(jié)腫大、伴有不明原因發(fā)熱的患者，應行淋巴結(jié)活檢明確診斷。