馬 靜，徐家兵（南京市大廠醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210044）

鮑曼不動(dòng)桿菌是唯一存活于皮膚的條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，是院內(nèi)感染的重要致病菌之一，而不宜的抗菌治療是鮑曼不動(dòng)桿菌感染致死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。因其強(qiáng)大的獲得耐藥性，更是成為世界范圍內(nèi)許多重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）治療的難點(diǎn)[2-3]。而泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（extensively drug resistantAcinetobacter baumannii，XDRAB）的不斷出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)了新挑戰(zhàn)。顱內(nèi)合并肺部感染的

XDRAB重癥感染患者，治療難度相當(dāng)大，ICU的醫(yī)師雖然有著極其豐富的專業(yè)治療經(jīng)驗(yàn)，臨床藥師也可以通過(guò)自身專業(yè)藥學(xué)知識(shí)為患者、醫(yī)師提供服務(wù)。筆者以我院收治的1例顱內(nèi)和肺部泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌重癥感染患者為例，探討臨床藥師如何參與其中，達(dá)到個(gè)體化治療的目的。

1 病例概況

患者，女性，65歲，因“車禍致顱腦損傷出血13 d，高熱3 d”于2017年6月2日入住我院ICU，既往無(wú)其他特殊病史。5月21日發(fā)生車禍，情況嚴(yán)重，立即入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU治療，因顱內(nèi)出血進(jìn)行性增加，5月22日在全麻下行“左側(cè)額顳頂部血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)、后顱凹血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”。病程中患者一直有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38 ℃左右，5月27日又因氣道內(nèi)痰液多行氣管切開。近3日出現(xiàn)高熱，最高40 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)。頭部引流管處滲出較多，抗感染同時(shí)予以行腰大池引流術(shù)后，轉(zhuǎn)入我院ICU進(jìn)一步治療。

入院查體：T 37.1 ℃，HR 91次·min-1，R 26次·min-1，BP 137/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志淺昏迷，氣管切開，保留右頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管一根、腰大池引流管一根、尿管一根，左額顳頂部骨窗區(qū)壓力高，后枕部手術(shù)切口有淡黃色液體滲出，左側(cè)瞳孔直徑5 mm，右側(cè)瞳孔直徑3.5 mm，光反射存在，頸強(qiáng)直，氣管居中，胸部肋骨固定帶固定中，兩側(cè)胸部可及骨擦感，雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音低，可聞及濕啰音，移動(dòng)性濁音（–），疼痛刺激雙上肢呈過(guò)伸，雙下肢體有屈曲，肌張力可，左巴氏征（+）。

輔助檢查：胸腹部CT（5月24日）：兩側(cè)多發(fā)肋骨骨折伴兩肺挫傷、右側(cè)液氣胸、左側(cè)胸腔積液，部分腰椎橫突骨折（L1、L2、L3左側(cè)橫突），左側(cè)第5-12、右側(cè)第1-8肋骨骨折，部分?jǐn)喽顺山?，右?cè)肩胛骨骨折。頭顱CT（5月26日）左側(cè)額顳頂葉腦挫傷腦內(nèi)血腫、小腦挫傷處于吸收期，左額顳頂葉腫脹明顯，小腦腫脹，大腦中線右偏，環(huán)池、鞍上池結(jié)構(gòu)欠清。血常規(guī)（5月29日）：WBC 18.66×109·L-1、N% 76.0%；PCT（降鈣素原，5月29日） 0.3 ng·L-1。腦脊液常規(guī)（5月31日）：腦脊液紅細(xì)胞15 ～ 30個(gè)·μL-1、腦脊液透明度（微濁）、潘氏試驗(yàn)1+、有核細(xì)胞計(jì)數(shù)1589×106·L-1；腦脊液生化（5月31日）：葡萄糖0.27 mmol·L-1、酸性糖蛋白＜ 35.0 mg·dL-1、腺苷脫氨酶7.3 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12 U·L-1、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶65 U·L-1、肌酸激酶51.0 U·L-1、氯化物124.7 mmol·L-1、乳酸脫氫酶1297 U·L-1、蛋白定量178.21 mg·dL-1、乳酸9.73 mmol·L-1。血常規(guī)（6月2日）：WBC 21.42×109·L-1、N% 92.5%。PCT ＜ 0.05 ng·mL-1。血?dú)夥治觯?月2日）：pH 7.462；PCO226.1 mm Hg；氧分壓（測(cè)定）110.9 mm Hg；氧飽和度（測(cè)量）98.7%；碳酸氫根濃度18.8 mmol·L-1；氧合指數(shù)336.0 mm Hg。血肌酐（6月2日）67 μmol·L-1。

入院診斷：車禍多發(fā)傷；特重型顱腦損傷，左側(cè)額顳頂部硬膜下血腫，后顱凹血腫，左側(cè)額顳頂部血腫清除術(shù)+后顱凹血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)后，腦疝，枕骨骨折；顱內(nèi)感染；多發(fā)肋骨骨折，兩肺挫傷，胸腔積液，肺部感染ARDS（輕度）；肩胛骨骨折；腰椎橫突骨折。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后完善相關(guān)檢查，維持腦灌注，控制血壓，甘露醇及3%氯化鈉脫水降顱壓，維持液體負(fù)平衡；營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)，預(yù)防癲癇、深靜脈血栓、褥瘡、尿崩及高熱等并發(fā)癥；行腦脊液常規(guī)、生化及微生物學(xué)標(biāo)本檢查，考慮患者顱內(nèi)感染、肺部感染明確，但病原菌未明，先給予美羅培南（2.0 g，q 8 h）、萬(wàn)古霉素（1 g，q 12 h）經(jīng)驗(yàn)性抗感染。6月4日患者腦脊液培養(yǎng)結(jié)果示陰性桿菌感染，同時(shí)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院痰培養(yǎng)回報(bào)XDRAB，停用萬(wàn)古霉素，改用頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 8 h）聯(lián)合美羅培南（2 g，q 8 h）抗感染治療。6月5日兩次腦脊液培養(yǎng)和痰培養(yǎng)均檢出XDRAB，藥敏結(jié)果均顯示：對(duì)阿米卡星、碳青霉烯類、喹諾酮類、抗假單胞菌屬青霉素類、三四代頭孢均耐藥，僅對(duì)米諾環(huán)素、復(fù)方新諾明中介；同時(shí)患者在丙戊酸鈉持續(xù)靜脈泵入情況下，癲癇仍間斷發(fā)作，臨床醫(yī)師請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師建議給予米諾環(huán)素、美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦抗感染，增加丙戊酸鈉劑量或換其他抗癲癇藥物，患者未接受該抗菌方案，遂按臨床藥師協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化后的抗感染方案給藥，同時(shí)丙戊酸鈉加量。在6月7日病情仍危重的情況下患者主動(dòng)要求出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 判斷患者顱內(nèi)、肺部培養(yǎng)出的XDRAB是否為致病菌

由于鮑曼不動(dòng)桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，尤其易在呼吸道、泌尿生殖道等部位定植，因此呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出的鮑曼不動(dòng)桿菌尤其要區(qū)別定植菌還是致病菌[2]。顱內(nèi)感染、肺部感染鮑曼不動(dòng)桿菌高危因素主要有外傷、入住監(jiān)護(hù)室、氣管切開等侵入性操作、術(shù)后留置引流管等[4-5]。

該患者為老年女性，行顱腦血腫清除術(shù)，術(shù)后放置引流管持續(xù)引流腦脊液；因顱內(nèi)感染行腰大池引流術(shù)；因氣道內(nèi)痰液多行氣管切開；入住ICU數(shù)天等，該患者具有鮑曼不動(dòng)桿菌感染的多個(gè)高危因素。同時(shí)，痰標(biāo)本、腦脊液標(biāo)本均排除污染可能，且兩樣本連續(xù)兩次培養(yǎng)均提示XDRAB感染，藥敏結(jié)果均顯示對(duì)阿米卡星、碳青霉烯類、喹諾酮類、抗假單胞菌屬青霉素類、三四代頭孢耐藥，僅對(duì)米諾環(huán)素、復(fù)方新諾明中介。臨床藥師基本可以判定，XDRAB是導(dǎo)致患者顱內(nèi)及肺部感染的致病菌。

3.2 確立抗感染方案

患者在確診感染后，在未獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果前提下，臨床經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療（廣泛覆蓋G+、G-菌等），按照文獻(xiàn)[3,6]確立治療方案。兩藥在治療顱腦感染時(shí)，均可透過(guò)血腦屏障，在肺部也有良好的分布，且劑量適宜，一般可獲得良好的臨床療效，初始治療方案合理。

6月4日患者腦脊液培養(yǎng)結(jié)果示陰性桿菌，同時(shí)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院痰培養(yǎng)回報(bào)XDRAB，考慮陰性菌感染可能性大，立即停用萬(wàn)古霉素，加用頭孢哌酮舒巴坦繼續(xù)抗感染治療。在沒(méi)有確定XDRAB為致病菌前，該方案也是合理的。

治療方案調(diào)整后，患者體溫仍居高不下，相關(guān)感染指標(biāo)提示重癥感染，同時(shí)確定XDRAB為致病菌的前提下，臨床藥師根據(jù)相關(guān)專家共識(shí)、文獻(xiàn)并結(jié)合患者病情特點(diǎn)，建議調(diào)整抗感染治療方案，具體如下：《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)解讀》[3]（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)解讀）中明確指出XDRAB感染常采用兩藥聯(lián)合方案，兩藥治療效果不佳可采用三藥聯(lián)合方案，考慮到價(jià)格及獲得難易等，國(guó)內(nèi)多以頭孢哌酮舒巴坦（其中舒巴坦常用劑量為4.0 g·d-1）作為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。對(duì)于顱內(nèi)感染若靜脈給予抗菌藥物療效欠佳時(shí)，在盡可能去除引流管及分流裝置的前提下，還可以考慮使用鞘內(nèi)注射[5]。

該患者病程中引流管一直有黃色液體滲出，伴有異味，提示不可以拔除引流管使用鞘內(nèi)注射。且選用的抗菌藥物應(yīng)盡可能在顱內(nèi)和肺部均有足夠的分布或至少一個(gè)部位有效。原方案中的頭孢哌酮舒巴坦，尤其是舒巴坦在肺部和顱腦均有很好的覆蓋；美羅培南在2.0 g，q 8 h的劑量下，也有足夠的藥物劑量通過(guò)血腦屏障，但患者感染仍未控制，一則與XDRAB對(duì)兩藥耐藥有關(guān)，二則可能是藥物劑量不足。該患者的藥敏結(jié)果顯示XDRAB對(duì)美羅培南、哌拉西林他唑巴坦耐藥（可以推斷對(duì)頭孢哌酮舒巴坦也耐藥），抑菌圈均為6 mm（兩者耐藥評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)分別為≤14 mm、≤17 mm），且近幾年國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示[7]，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)這兩種抗菌藥的耐藥率不斷升高，尤其對(duì)于碳青霉烯類耐藥率＞ 50%，但有文獻(xiàn)[8-9]指出臨床可通過(guò)增加給藥次數(shù)，加大給藥劑量，延長(zhǎng)滴注時(shí)間等策略來(lái)增強(qiáng)其臨床治療有效率。有研究[10]顯示頭孢哌酮舒巴坦與米諾環(huán)素聯(lián)用，在臨床療效及細(xì)菌清除上有一定優(yōu)勢(shì)。

因此臨床藥師提出可行方案如下：①抗菌藥物在原有基礎(chǔ)上加用米諾環(huán)素；②沿用原方案，但加大頭孢哌酮舒巴坦靜脈給藥劑量，再根據(jù)PK/PD特性，調(diào)整抗菌藥物給藥方式，以延長(zhǎng)PK/PD指數(shù)%fT ＞ MIC（血藥濃度＞ MIC的時(shí)間）。

對(duì)于臨床藥師提出的兩個(gè)給藥方案，臨床醫(yī)生認(rèn)為方案一為最佳方案，但患者拒絕。故臨床藥師考慮如何將方案二進(jìn)行優(yōu)化以使療效最大化。

3.3 美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦給藥方案優(yōu)化的分析

美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦均為時(shí)間依賴性抗菌藥物，用于治療多重耐藥菌或（和）重癥感染%fT＞ MIC需達(dá)到90%以上方可達(dá)到良好的殺菌效果[11-12]。提高顱內(nèi)和肺部的血藥濃度，延長(zhǎng)%fT ＞ MIC的方法如下：增加給藥劑量、延長(zhǎng)單次輸注時(shí)間、增加每日給藥次數(shù)（不增加藥物總劑量）。

首先，本患者為XDRAB感染，其MIC比較高，常規(guī)劑量難以有效，必須在安全范圍內(nèi)盡可能給予最大劑量。臨床藥師建議頭孢哌酮舒巴坦每日給予最大劑量12.0 g（相當(dāng)于舒巴坦4.0·d-1、頭孢哌酮8.0 g·d-1）；美羅培南已用到最大劑量，無(wú)需調(diào)整。

其次，有不少研究[8,11-12]表明兩藥的療效雖可隨著靜脈輸注時(shí)間的增加而提高，但需考慮隨時(shí)間延長(zhǎng)藥品的穩(wěn)定性，碳青霉烯類較β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物穩(wěn)定性好。但參照文獻(xiàn)[13]和說(shuō)明書建議頭孢哌酮舒巴坦必須臨用臨配，盡快用完；美羅培南可泵入。2.0 g的美羅培南至少需要100 mL溶媒稀釋，最終治療方案優(yōu)化為頭孢哌酮舒巴坦（3.0 g，q 6 h）、美羅培南（2.0 g，q 8 h），每次輸注時(shí)間延長(zhǎng)至1 h。

3.4 臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)

患者為肝腎功能正常的老年女性，既往無(wú)基礎(chǔ)疾病，抗菌藥物使用劑量較大，需要注意肝腎功能，避免藥物性肝腎損傷出現(xiàn)。顱內(nèi)感染合并肺部感染治療時(shí)程長(zhǎng)，還需注意避免長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的抗生素相關(guān)性腹瀉、維生素K缺乏等。監(jiān)測(cè)大便情況、凝血功能，若出現(xiàn)腹瀉、維生素K缺乏，應(yīng)對(duì)癥治療。對(duì)本患者，臨床藥師還建議醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)局部換藥，促進(jìn)痰液排除，積極進(jìn)行沖洗和引流。

該患者顱腦術(shù)后出現(xiàn)癲癇，使用丙戊酸鈉持續(xù)靜脈泵，患者仍間斷癲癇發(fā)作。主要原因可能是丙戊酸鈉和美羅培南存在藥物相互作用。美羅培南可以顯著降低丙戊酸鈉的血藥濃度，導(dǎo)致癲癇發(fā)作（復(fù)發(fā)），國(guó)內(nèi)外已均有報(bào)道[14-17]。美羅培南、丙戊酸鈉說(shuō)明書均明確指出避免兩者使用，若實(shí)在不能避免，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)丙戊酸的血藥濃度下使用美羅培南。該患者手術(shù)已多日，既往無(wú)癲癇病史，病程中癲癇發(fā)作與兩藥合用有很大關(guān)聯(lián)性。臨床藥師建議增加丙戊酸鈉劑量，或換用其他抗癲癇類藥物（如左乙拉西坦、卡馬西平等）。醫(yī)師采納臨床藥師意見，丙戊酸鈉在原有泵入基礎(chǔ)上，增加10 mL，q 8 h胃內(nèi)注入后，患者癲癇未再發(fā)作。

4 討論

本例患者為多部位的XDRAB感染，病情嚴(yán)重、情況復(fù)雜。這類感染的患者病情進(jìn)展快、感染難控制、致死率高等，必須盡早治療。臨床藥師應(yīng)協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)降低患者費(fèi)用、提高治療效果等。綜上，臨床藥師需不斷提高專業(yè)素質(zhì)、學(xué)術(shù)水平，才能更好的參與臨床，為臨床服務(wù)。通過(guò)會(huì)診，不斷吸取經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)臨床思維訓(xùn)練，以更好的為患者提供專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)。

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