劉 旭，閆賦琴，薛 婧，劉 洋，呂娟麗，王 楠（武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039）

中性粒細(xì)胞缺乏是指外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）＜ 0.5×109·L-1，或中性粒細(xì)胞預(yù)計(jì)48 h后 ＜ 0.5×109·L-1，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC ＜0.1×109·L-1，約80% ANC缺乏患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）是癌癥化療患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道FN具有4% ～ 21%的死亡率[1]。這不僅可引起嚴(yán)重的感染，增加醫(yī)療費(fèi)用，而且常導(dǎo)致此后的化療間隔延長，降低治療有效率，影響遠(yuǎn)期效果。2002年美國感染病學(xué)會(huì)（Infectious Disease Society of America，IDSA）再次發(fā)表了發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏患者治療指南[2]，2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)發(fā)表了中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[3]。本文參照上述指南，對1例腫瘤化療致發(fā)熱性粒細(xì)胞減少癥兒童患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在兒童腫瘤患者化療中的作用，并展開分析討論。

1 病例概況

患兒，男性，1歲，體質(zhì)量9.5 kg。主因“發(fā)現(xiàn)腹部包塊3個(gè)月余，確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤3周，擬行化療”于2014年6月30日入院。患兒以發(fā)現(xiàn)腹部包塊為首發(fā)癥狀，于2014年6月1日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右側(cè)腹腔腫物切除術(shù)，術(shù)后病理示：（右腹腔）神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）。6月19日腹部B超示：右上腹膜后、肝右后葉可見瘤體?？紤]患兒已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，入院盡快化療。查體：T 36.7 ℃，P 120次·min-1，R 28次·min-1。神志清楚，無發(fā)熱、咳嗽，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，右腹可見約10.5 cm橫行手術(shù)疤痕。入院初步診斷：神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Ⅲ期）。

治療經(jīng)過：7月1日，肝功能、凝血常規(guī)、尿便常規(guī)未見明顯異常。7月2日進(jìn)行中心靜脈港植入。7月4日行第1輪化療：長春新堿、環(huán)磷酰胺、表阿霉素。具體方案為：第1、8天，長春新堿0.6 mg靜推；第1、2、8天，環(huán)磷酰胺0.15 g靜滴；第1、2天，表阿霉素10 mg靜滴。化療同時(shí)水化、堿化、止吐、保心、保肝對癥治療。7月10日，復(fù)查血象白細(xì)胞3.17×109·L-1，中性粒細(xì)胞1.39×109·L-1，密切觀察患兒病情，按計(jì)劃完成化療。7月16日患兒精神欠佳，發(fā)熱38.2 ℃，血常規(guī)示：白細(xì)胞1.14×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.15×109·L-1，血紅蛋白85 g·L-1，血小板46×109·L-1，淋巴細(xì)胞率78.9%。給予頭孢曲松鈉800 mg，ivgtt，qd，利巴韋林0.05 g，ivgtt，bid，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）注射液50 μg，ih，qd。7月18日，患兒體溫38 ℃，白細(xì)胞1.92×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.25×109·L-1，血小板25×109·L-1，患兒仍處于化療后骨髓抑制期，藥師建議繼續(xù)使用rhG-CSF，輸入一個(gè)治療量血小板，并給予重組人白介素-11（rhIL-11），500 μg，ih，qd，藥師建議停用利巴韋林注射液及頭孢曲松鈉，更換為美羅培南0.2 g，ivgtt，q 8 h。7月20日，患兒體溫波動(dòng)于38 ℃ ～ 39 ℃之間，血常規(guī)示：白細(xì)胞2.86×109·L-1，血小板45×109·L-1，繼續(xù)使用美羅培南抗感染治療并行升白細(xì)胞及升血小板治療，血培養(yǎng)結(jié)果為陰性。7月22日，患兒體溫37 ℃，白細(xì)胞7.11×109·L-1，中性粒細(xì)胞2.56×109·L-1，中性粒細(xì)胞率50%，血小板124×109·L-1，醫(yī)生允許停藥。7月24日，患者無發(fā)熱，一般情況可，血象正常，予以出院。

2 藥物治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 化療藥物治療分析

NB愈后差異大，80%低年齡（＜ 1歲）與早期患者在合理治療下可獲得長期無病生存。對于局限性腫瘤一般建議先手術(shù)切除，再化療。對NB敏感的藥物有環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷（VP-16）、卡鉑、順鉑、抗腫瘤抗生素等。根據(jù)2015年兒童NB診療專家共識[2]，該患兒的化療藥物選擇為長春新堿、環(huán)磷酰胺、表阿霉素。具體方案為：第1、8天，長春新堿0.6 mg靜推；第1、2、8天，環(huán)磷酰胺0.15 g靜滴；第1、2天，表阿霉素10 mg靜滴。聯(lián)合化療藥物的選擇符合配伍原則，給藥方案合理。

2.2 抗菌藥物的治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 初始治療前風(fēng)險(xiǎn)評估在抗菌藥物治療前，需對患兒進(jìn)行初始評估，主要內(nèi)容包括詢問病史，體格檢查，血、尿、便常規(guī)及肝腎功能篩查。還應(yīng)做血細(xì)菌、真菌培養(yǎng)，并至少行兩套血培養(yǎng)檢查。評估目的如下：1）幫助醫(yī)生確定患者的治療方式和方法；2）預(yù)測患者的病情轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥的發(fā)生率、風(fēng)險(xiǎn)。并在初始治療之前對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，簡單、快速判斷粒細(xì)胞缺乏患者感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對藥物的正確選擇有很大的幫助。2000年針對癌癥患者制定了多國協(xié)作組織評分標(biāo)準(zhǔn)（MASCC-危險(xiǎn)評分系統(tǒng)），該系統(tǒng)應(yīng)用于預(yù)測粒細(xì)胞缺乏患者并發(fā)感染的低危風(fēng)險(xiǎn)。2012年中國相關(guān)指南提出，感染低?；颊呤侵噶＜?xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在7 d內(nèi)消失，無活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定的患者。不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均按照高危患者指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療。

該例患兒于7月16日精神欠佳，發(fā)熱，體溫38.2 ℃，血常規(guī)示：白細(xì)胞1.14×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.15×109·L-1，血小板46×109·L-1。7月18日，患兒經(jīng)口腔科會(huì)診確診為口腔黏膜炎。根據(jù)MASCC量表的8個(gè)條目，計(jì)算患者的分值，MASCC-危險(xiǎn)評分小于21分，患兒屬于高?；颊?；根據(jù)2012年中國指南此患兒同樣符合高危患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，說明發(fā)生感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高。

2.2.2 抗菌藥品選擇目前我國通過對FN患者的病原學(xué)研究，認(rèn)為初始感染的病原體主要常見的細(xì)菌有革蘭陽性菌：凝固酶陰性的葡萄球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌；革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。我國耐藥性革蘭陽性菌和陰性菌在FN患者中引起的感染數(shù)量呈上升趨勢，包括ESBL陽性大腸埃希菌和克雷伯菌，陽性率均達(dá)到50%左右，而革蘭陰性菌由于其引起的高病死率成為了防治重點(diǎn)[3]。

絕大多數(shù)FN患者感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，通常也無病原學(xué)陽性的培養(yǎng)結(jié)果。盡管如此，專家還是推薦FN患者應(yīng)盡早應(yīng)用抗菌藥物治療。由于此例患兒為高?；颊?，必須通過靜脈輸注藥物治療，有以下幾種選擇：1）單藥治療：碳青霉烯類或廣譜抗假單孢類頭孢菌素。2）雙藥治療：①氨基糖苷類+抗假單孢菌青霉素；②氨基糖苷類+抗假單孢菌頭孢菌素類；③環(huán)丙沙星+抗假單孢菌青霉素；④兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素。3）單藥/雙藥聯(lián)合萬古霉素。研究[4]發(fā)現(xiàn)，在FN患者中，單一藥物治療和多藥聯(lián)合方案無顯著性差異，第三或第四代頭孢菌素或碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）均可成功作為單藥應(yīng)用[5]，因此在確保療效的同時(shí)，應(yīng)盡量減少聯(lián)合用藥的品種和數(shù)量，降低聯(lián)合用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率。氨基糖苷類及喹諾酮類由于具有腎毒性、耳毒性及影響骨發(fā)育，應(yīng)避免應(yīng)用于18歲以下兒童。

該患兒診斷為化療術(shù)后FN便使用第三代頭孢菌素頭孢曲松鈉與利巴韋林進(jìn)行抗菌、抗病毒治療。7月18日，患兒仍然持續(xù)發(fā)熱，臨床藥師認(rèn)為，一方面有可能與部分革蘭陰性菌對頭孢曲松鈉出現(xiàn)耐藥，另一方面與頭孢曲松鈉的抗菌譜不能覆蓋導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少時(shí)的常見致病菌—銅綠假單胞菌有關(guān)。并且IDSA 2002的用藥指南推薦，對于重癥感染和高?；颊撸瑧?yīng)首選高效的廣譜抗生素，碳青霉烯類的美羅培南是其建議的幾個(gè)首選的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物之一。蔡正菊等[6]通過對醫(yī)院80例患有腫瘤疾病的患兒合并中重度感染時(shí)應(yīng)用美羅培南的數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示美羅培南治療的有效率達(dá)78.8%。因此，臨床藥師建議應(yīng)及時(shí)更換為能夠覆蓋耐藥性革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌和真菌的碳青霉烯類藥物美羅培南。感染初始階段，臨床醫(yī)師根據(jù)患兒的淋巴細(xì)胞率78.9%，懷疑病毒感染，給于利巴韋林抗病毒治療，但是治療后患兒體溫沒有降低趨勢，并且沒有明確病毒感染證據(jù)，還應(yīng)考慮細(xì)菌感染，因此臨床藥師建議暫?？共《局委?，避免聯(lián)合用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。臨床醫(yī)師采納建議，停止抗病毒治療。

2.2.3 美羅培南治療后的再評估和停藥時(shí)機(jī)使用抗菌藥物后，需根據(jù)患者感染部位、病原菌、患者對初始治療的反應(yīng)性及粒細(xì)胞回升時(shí)間進(jìn)行評估，然后根據(jù)再評估結(jié)果確定后續(xù)治療方案及治療時(shí)間。對于病原學(xué)不明確的患者，仍建議按原方案繼續(xù)治療，直至無發(fā)熱至少24 h，中性粒細(xì)胞至少一次≥0.5×109·L-1，并呈現(xiàn)上升趨勢。對于體溫正常但中性粒細(xì)胞仍繼續(xù)減少（＜ 0.5×109·L-1）的患者應(yīng)接受更長時(shí)間的抗菌藥物治療，直到中性粒細(xì)胞恢復(fù)。

7月19日使用美羅培南進(jìn)行抗感染治療，對于年齡在3個(gè)月～12歲的兒童，根據(jù)嚴(yán)重程度、致病菌敏感性和病人具體情況，每8小時(shí)按劑量10 ～ 20 mg·kg-1給藥，體質(zhì)量超過50 kg的兒童，按成人劑量給藥。本例患兒體質(zhì)量9.5 kg，因此應(yīng)該給予200 mg，ivgtt，q 8 h。7月21日，患兒體溫由38℃ ～ 39℃之間降至37 ℃左右，說明更換藥物有效。7月22日，體溫為37 ℃，患兒病情穩(wěn)定，白細(xì)胞7.11×109·L-1，中性粒細(xì)胞2.56×109·L-1，中性粒細(xì)胞率50%，符合停藥指征，于7月23日停用美羅培南，停藥時(shí)機(jī)合理。

2.3 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的用法用量及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

據(jù)IDSA指南，在第一個(gè)化療周期時(shí)使用rhGCSF，可降低發(fā)熱和中性粒細(xì)胞較少的發(fā)生率，對于合并有發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少史者尤其需要使用rhG-CSF，并且當(dāng)FN與化療藥物有關(guān)時(shí)，使用rhGCSF的累積臨床獲益≥20%。臨床上推薦化療結(jié)束后24 ～ 120 h后開始使用rhG-CSF，每日劑量5 μg·kg-1，直至中性粒細(xì)胞數(shù)值達(dá)到2×109·L-1以上。給藥方式推薦皮下注射rhG-CSF，因?yàn)閞hG-CSF發(fā)揮作用需要一定時(shí)間，皮下或肌肉注射更合適，另一方面是由于有的患者對rhG-CSF過敏，靜脈注射有時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。

該患兒于化療完成后6 d開始出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞1.14×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.15×109·L-1，血小板46×109·L-1，因此具有使用rhG-CSF指征，按照每日使用劑量5 μg·kg-1，患兒體質(zhì)量9.5 kg，給予rhG-CSF 50 μg，ih，qd，用藥合理。7月22日，患兒體溫37 ℃，白細(xì)胞7.11×109·L-1，中性粒細(xì)胞2.56×109·L-1，中性粒細(xì)胞率50%，7月23日停止使用重組人粒細(xì)胞刺激因子。

2.4 重組人白介素-11的治療及監(jiān)護(hù)

血小板減少是常見的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)。當(dāng)化療引起嚴(yán)重血小板減少癥時(shí)，以往用的治療方法是輸注血小板，其引起的輸血相關(guān)性病毒或細(xì)菌感染，以及反復(fù)多次輸注血小板產(chǎn)生抗體導(dǎo)致的異體免疫等問題日益突出。近年的研究表明，使用rhIL-11可降低這些風(fēng)險(xiǎn)并縮短血小板減少癥的病程[7]。我國專家參考2010年美國國家癌癥網(wǎng)（NCCN）腫瘤臨床實(shí)踐指南達(dá)成共識：對于成人白血病和多數(shù)實(shí)體瘤患者，當(dāng)血小板≤10×109·L-1時(shí)，需預(yù)防輸注血小板。對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實(shí)體瘤患者應(yīng)在血小板介于（20 ～ 75）×109·L-1、白血病化療患者應(yīng)在血小板介于（10 ～ 50）×109·L-1時(shí)應(yīng)用rhIL-11。推薦劑量為25 ～ 50 μg·kg-1，皮下注射，qd，至少連用7 ～ 10 d，至化療抑制作用消失并血小板≥100×109·L-1或至血小板較用藥前升高50×109·L-1以上時(shí)停藥，在下一周期化療開始前2 d及化療中不得用藥。7月18日，患兒體溫38 ℃，白細(xì)胞1.92×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.25×109·L-1，血小板25×109·L-1，給予一個(gè)治療量血小板，給予rhIL-11，500 μg，ih，qd，連用5 d。7月22日，血小板升高至124×109·L-1，因此于7月23日停用rhIL-11，方案基本合理。

3 討論

兒童血液腫瘤本身就可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的減少和免疫力低下，并且隨著化療方法的改進(jìn)和骨髓移植的普及，血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤的治療效果顯著提高，但是化療強(qiáng)度的增加導(dǎo)致骨髓抑制加重也引起了感染的發(fā)病率增加。未經(jīng)治療的粒細(xì)胞缺乏患者出現(xiàn)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率可高達(dá)50%，即使采取積極的抗生素治療，死亡率仍可達(dá)到14%。因此需要關(guān)注當(dāng)?shù)丶?xì)菌的耐藥情況，患者過去抗生素的使用情況，對于嚴(yán)重感染患者，要早期、迅速、正確地使用抗生素，首選抗菌譜更廣的抗生素。這就要求臨床醫(yī)師與臨床藥師共同規(guī)范臨床合理使用抗菌藥物，降低粒細(xì)胞缺乏患者的病死率、減少細(xì)菌耐藥、增強(qiáng)抗菌療效、減少不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

化療除了對腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷力，也會(huì)導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制，最先表現(xiàn)出來的就是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的降低。因此，應(yīng)用造血生長因子促使中性粒細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)也是非常重要的治療環(huán)節(jié)。李波等[9]通過收集醫(yī)院73例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的惡性血液病患者的資料，得出結(jié)論：rhG-CSF可有效緩解患者化療后粒細(xì)胞缺乏，使白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目明顯升高，縮短粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)時(shí)間，減少FN事件的發(fā)生率，幫助患者度過感染高危期，而且安全性好，有效率高。但是，目前我國rhG-CSF在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題，如：rhG-CSF的使用不重視初級預(yù)防，許多患者沒有在化療后的正確時(shí)間內(nèi)給予rhG-CSF初級預(yù)防，而是在粒細(xì)胞缺乏被診斷后才使用（作為治療目的）；另一方面，rhG-CSF的作用被夸大，也有濫用的趨勢，低?；颊叩氖褂寐食^了60%[10]。因此，建議只有患者為高風(fēng)險(xiǎn)患者時(shí)才考慮給予rhGCSF，避免不規(guī)范使用rh-CSF[11]。

臨床藥師在工作中，應(yīng)注重日常對患者的觀察及輔助檢查結(jié)果，在臨床中發(fā)現(xiàn)問題后及時(shí)與醫(yī)師溝通，在觀察中發(fā)現(xiàn)問題并分析各種可能原因，為患者制定個(gè)性化的藥學(xué)服務(wù)，對患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的展開能夠起到積極的作用。

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