陳 辰 ，李利亞

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種高侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌總數(shù)的15%～20%[1]，＞90%的患者均有吸煙史，發(fā)病危險(xiǎn)性與吸煙時(shí)間及強(qiáng)度相關(guān)。近幾年來(lái)，SCLC治療手段及策略正在發(fā)生變化，免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）——細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）單抗、程序性死亡受體-1（PD-1）單抗、程序性死亡受體配體-1（PDL1）單抗，在多種腫瘤治療中取得了重大突破。SCLC因其腫瘤突變負(fù)荷高（TMB）[2]，且 SCLC內(nèi)含有更多效應(yīng) T細(xì)胞[3]，這些均提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能對(duì)SCLC產(chǎn)生療效。下面對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 CTLA-4抑制劑

CTLA-4是位于活性 T細(xì)胞表面的免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)器，其可與其配體（CD80/CD86）結(jié)合，從而抑制信號(hào)的傳導(dǎo)[3]。Ipilimumab是一種人源化的IgG 1型抗CTLA-4單克隆抗體，能阻斷 CTLA-4與其配體的結(jié)合，去除其免疫抑制作用，從而增強(qiáng) T細(xì)胞的抗腫瘤活性，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。Martin Reck教授報(bào)道了Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案一線及維持治療廣泛期SCLC（ED-SCLC）患者的Ⅱ期臨床研究 （CA184-041研究），該研究共納入130例ED-SCLC患者被分為3組：Ipilimumab同步化療組、Ipilimumab階段治療組（先予 2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療，再同步聯(lián)合化療與 Ipilimumab）及安慰劑組 （單純化療組），前2組一線治療無(wú)進(jìn)展的患者繼續(xù)予 Ipilimumab維持治療，主要研究終點(diǎn)為免疫相關(guān)的無(wú)進(jìn)展生存期（irPFS）。研究結(jié)果顯示：Ipilimumab分段方案較單純化療顯著性提高irPFS，但 Ipilimumab同步治療組irPFS與安慰劑組無(wú)明顯差異，3組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異[4]。然而進(jìn)一步的Ⅲ期研究CA184-156研究并沒(méi)有進(jìn)一步驗(yàn)證Ⅱ期研究的結(jié)果。該研究結(jié)果顯示，與EP組相比，Ipilimumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組患者PFS及OS均無(wú)獲益[5]。Nevin Murray教授分析該研究的失敗可能與相關(guān)腫瘤抗原表達(dá)不足、藥物的分布、給藥順序及聯(lián)合藥物的選擇、伴隨的化療可能限制了T細(xì)胞的活化和增殖等因素相關(guān)，并指出CTLA-4抑制劑應(yīng)當(dāng)與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療[6]。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，ipilimumab聯(lián)合依托泊苷/卡鉑（EC）方案并沒(méi)有顯示出生存獲益。有關(guān)于Ipilimumab聯(lián)合化療/放療的研究正在探索當(dāng)中[3]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

免疫檢查點(diǎn)分子大都屬于B7/CD28及TNF/TNFR超家族成員，是免疫共刺激或共抑制分子[7]，通過(guò)實(shí)時(shí)協(xié)同調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的活性進(jìn)而影響機(jī)體的免疫應(yīng)答。PD-1（CD279），為表面跨膜糖蛋白受體，屬于 B7-CD28受體家族成員之一[8]。但與B7-CD28其他家族成員不同的是，PD-1通常以單體而非同源二聚體形式存在于激活的CD4+/CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面。

PD-1的配體包括 PD-L1（CD274）與 PD-L2（CD273），兩者都屬于 B7配體家族，有34%的同源性。PD-L1與 PD-L2的表達(dá)有著很大區(qū)別，PD-L1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)[9～18]；而 PD-L2僅在B細(xì)胞集中表達(dá)，通過(guò)細(xì)胞因子依賴的方式誘導(dǎo)也可在DC細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中部分生成[19]。在正常狀態(tài)下，機(jī)體憑借PD-1/PD-L1/PD-L2信號(hào)通路的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用防止免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活以及保持系統(tǒng)對(duì)自身抗原的免疫耐受。而在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，該信號(hào)通路中的檢查點(diǎn)蛋白過(guò)表達(dá)，抑制T細(xì)胞的活化和增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增值、轉(zhuǎn)移。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。既往研究表明，PD-L1在SCLC中的表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān)[20～22]。

Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）是一種有效的、高選擇性的、人源IgG4型單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，從而阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2相互作用，通過(guò)PD-1通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)腫瘤起到抑制作用，其中包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠的腫瘤模型中，Pembrolizumab可阻斷PD-1活性而減緩腫瘤生長(zhǎng)速度。KEYNOTE-028研究針對(duì)PD-L1陽(yáng)性、不能接受標(biāo)準(zhǔn)治療的ED-SCLC患者，給予pembrolizumab單藥治療，對(duì)獲得疾病控制（DCR）的患者繼續(xù)治療24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展（PD）或毒性不可耐受，主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。研究表明pembrolizumab治療數(shù)據(jù)和既往其他癌種類似，緩解呈現(xiàn)長(zhǎng)久持續(xù)。在納入的20例治療患者中，無(wú)完全緩解（CR）患者，達(dá)到部分緩解（PR）7例，ORR 為 35%，中位至緩解時(shí)間8.6周。近期更新了該項(xiàng)研究的最新結(jié)果：截至2016年6月20日，中位隨訪時(shí)間為9.8個(gè)月。24例患者中1例達(dá)到CR，7例達(dá)到PR，ORR為33%。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：關(guān)節(jié)痛（16.7%）、無(wú)力（16.7%）、皮疹（16.7%）、 腹瀉（12.5%）、疲乏（12.5%）等[23]。該研究證實(shí)了 pembrolizumab對(duì)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的SCLC患者有良好的抗腫瘤活性。2017年ASCO一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，對(duì)于初診SCLC患者，pembrolizumab作為維持治療并不能改善患者的PFS（中位PFS期為1.4個(gè)月）[24]。但這項(xiàng)研究的探索性分析表明，在腫瘤基質(zhì)表面PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者，預(yù)后較好（更長(zhǎng)的PFS：5.5個(gè)月 vs 1.3個(gè)月，更長(zhǎng)的OS：10.1個(gè)月vs 7.2個(gè)月）。因樣本量有限，尚需更大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。今年ASCO會(huì)議公布了一項(xiàng)名為Keynote-158的臨床Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，用于評(píng)估pembrolizumab在包括SCLC在內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)療法中疾病仍出現(xiàn)進(jìn)展的多種晚期實(shí)體瘤患者中的療效。SCLC的隊(duì)列研究組群包括了有不同生物標(biāo)記的107例患者，他們每3周接受1次200mg固定劑量的pembrolizumab單藥治療。主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)是 PFS、OS、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，SCLC組群患者的ORR為18.7%，CRR為3%，疾病控制率為30%。中位DOR尚未成熟，但12例（73%）患者的DOR為12個(gè)月或更長(zhǎng)。在腫瘤表達(dá)PD-L1水平高的的42例患者的 ORR為35.7%，CRR為5%，疾病控制率達(dá)43%，中位 OS為14.9個(gè)月，1年生存率達(dá)53.1%。在不良反應(yīng)方面，使用pembrolizumab治療沒(méi)有出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，3級(jí)不良事件以及免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。Pembrolizumab在此項(xiàng)試驗(yàn)中展示出了令人信服的ORR。除此之外，pembrolizumab聯(lián)合同步放化療治療初治 SCLC 的 I期臨床研究（NCT02402920）、pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇治療難治性SCLC的 II期臨床研究 （NCT02551432）、pembrolizumab聯(lián)合 PI3K抑制劑治療復(fù)發(fā)耐藥SCLC的研究（NCT02646748）等多項(xiàng)正在進(jìn)行的研究將會(huì)為pembrolizumab對(duì)于SCLC是否有效提供答案，我們拭目以待。

作為另外一個(gè)PD-1抑制劑，Nivolumab（納武單抗，Opdivo），已于今年6月15日被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）正式批準(zhǔn)用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的免疫腫瘤（Immuno-oncology，I-O）治療藥物，Nivolumab是目前唯一用于肺癌治療的PD-1抑制劑，揭開(kāi)了我國(guó)腫瘤治療的新篇章。一項(xiàng)關(guān)于nivolumab單藥與化療比較，治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅲ期研究（Checkmate 331研究）[25]正在積極地進(jìn)行當(dāng)中，希望研究結(jié)果能為SCLC患者提供新的治療選擇。

Durvalumab是一種靶向PD-L1的全人源化單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1發(fā)出的幫助腫瘤逃逸的信號(hào)，從而達(dá)到有效的抗腫瘤治療作用。Durvalumab已被證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等多種實(shí)體腫瘤中具有良好的臨床療效。今年ASCO會(huì)議公布了一項(xiàng) durvalumab單藥治療經(jīng)治ED-SCLC的安全性和抗腫瘤活性的研究（NCT01693562），主要研究目標(biāo)是安全性評(píng)價(jià)，通過(guò)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估抗腫瘤活性。研究結(jié)果顯示，7例（33.3%）患者有治療相關(guān)的AE，均為1級(jí)或2級(jí)，最常見(jiàn)的是惡心、疲勞和丘疹，沒(méi)有與治療相關(guān)的AE導(dǎo)致停藥或死亡的患者。全組患者ORR為9.5%，中位PFS為1.5個(gè)月，中位OS為4.8個(gè)月，1年生存率達(dá)27.6%。該研究結(jié)果初步展現(xiàn)了durvalumab單藥治療非初治 ED-SCLC具有較好的臨床活性，期待有關(guān)進(jìn)一步研究。關(guān)于另外一個(gè)PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合EC一線治療ED-SCLC的 Ⅲ期研究 （Impower 133）也正在積極地進(jìn)行當(dāng)中。

3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑

PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑分別作用于T細(xì)胞活化的不同階段，通過(guò)不同途徑的聯(lián)合抑制將更有效的發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[26]。Nivolumab（N）已經(jīng)批準(zhǔn)用于經(jīng)治后的 NSCLC，N（Nivolumab）＋I(xiàn)（Ipilimumab）聯(lián)合方案，在其他瘤種中顯示了較好的療效。CheckMate032研究旨在評(píng)估N±I用于復(fù)發(fā)性SCLC的療效和安全性。該研究共入組213例晚期SCLC一線或多線含鉑雙藥化療失敗后患者，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低均可以入組。38%～56%的患者既往接受過(guò)二線或以上治療。98例患者接受N單藥（3mg/kg，Q2W），115例患者接受N＋I(xiàn)聯(lián)合方案 （61例患者接受N 1mg/kg+I 3mg/kg；54例患者接受 N 3mg／kg+I 1mg/kg，Q3W，4 周期后，N 3mg／kg，Q2W 維持）。 主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）；次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期 （PFS）和標(biāo)志物分析。3～4度治療相關(guān)不良事件（TRAEs）在N3單藥組發(fā)生率為13%，N1+I3組為30%，N3+I1組為 19%；3組中各有 6%、11%和 7%的患者因TRAEs中斷治療。治療相關(guān)性死亡：N1+I3組2例（1例重癥肌無(wú)力、1例腎功能衰竭）；N3+I1組1例（肺炎）。N3單藥組ORR為10%；聯(lián)合組N1+I3為23%；N3+I1為19%。研究結(jié)果顯示，無(wú)論N單藥還是N+1聯(lián)合，都顯示出了令人欣喜的抗腫瘤活性、持久的反應(yīng)和可控的安全性。其中N3+I1組獲得7.9個(gè)月的OS，2年生存率達(dá)30%[27]。基于此，美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）將N單藥以及N+I納入SCLC二線治療指南。CheckMate-451研究（NCT02538666）是一項(xiàng)基于CheckMate032研究的隨機(jī) 、多中心、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)ED-SCLC患者一線接受含鉑方案化療后給予 N、N+I或安慰劑作為維持治療的療效。入組人群包括既往一線化療有效的晚期SCLC患者，主要終點(diǎn)為 OS和 PFS。計(jì)劃入組810例，預(yù)計(jì)于2019年完成[25]。

對(duì)于SCLC的免疫治療，仍有很多問(wèn)題懸而未決。SCLC的免疫微環(huán)境與其他腫瘤不同，SCLC具有較高的TMB，但在不同的研究中，因檢測(cè)方法的不同，SCLC細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值有所不同[28，29]。在Checkmate-032中，雖然沒(méi)有觀察到腫瘤PD-L1表達(dá)與臨床益處之間有顯著相關(guān)性，但在對(duì)CheckMate-032研究結(jié)果的探索性分析中發(fā)現(xiàn)，高TMB患者的ORR、PFS均高于低/中等TMB患者。因此，探索SCLC獨(dú)特的免疫微環(huán)境，找到能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療療效的生物標(biāo)記物非常重要。與此同時(shí)，關(guān)于免疫治療藥物是聯(lián)合用藥還是單獨(dú)用藥問(wèn)題的探索。Keynote-028研究中，Pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的經(jīng)治SCLC的ORR為33%[23]。而Checkmate032研究中Nivolumab單藥的有效率卻為10%，聯(lián)合組的有效率為19%～23%[27]。從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在有效率方面的結(jié)果并不一致，因此，免疫治療到底是聯(lián)合還是單藥，是免疫與免疫治療聯(lián)合，還是免疫治療聯(lián)合化療、放療等疑惑尚需更多研究去解答。此外，免疫治療的毒性不能低估，尤其對(duì)于免疫治療相關(guān)的毒性事件，應(yīng)該保持警惕。臨床上，如何平衡免疫治療的療效與毒性值得探索[30]。

4 參考文獻(xiàn)