劉偉靜　沈建穎　朱夢云　張毅　范雪華　張艷　徐亞偉

200072 上海，同濟大學附屬第十人民醫(yī)院心內科

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)是一組以冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化、管腔狹窄/痙攣/閉塞、心肌缺血/損傷/壞死為特征的臨床常見疾病，在世界衛(wèi)生組織慢性非傳染性流行病中排名第一。近年來，雖然冠心病的治療手段日益豐富，包括冠狀動脈旁路移植術、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(球囊擴張/支架置入/斑塊切割與旋磨/血栓抽吸)、β受體阻滯劑、溶栓藥物、抗血小板藥、他汀類藥、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥、激光心肌打孔、動脈內反搏、心臟移植、生活方式干預、基因搭橋和干細胞移植等，但冠心病的治療效果未見顯著改觀，仍有許多患者面臨胸痛、運動耐量降低、心力衰竭和猝死等威脅，探索冠心病治療的新方法迫在眉睫。

體外震波治療用于臨床已有30多年的歷史，1980年德國首次應用震波治療泌尿系統(tǒng)結石，之后在膽道結石、胰腺結石和唾液腺體結石方面飛速發(fā)展，1989年將其用于骨折和矯形外科的康復治療，對假性關節(jié)炎、肩周炎、上髁炎、足底筋膜炎和鈣化性腱鞘炎等均有確切療效。研究表明，低能量的震波治療可在細胞膜表面誘導產(chǎn)生剪切應力并促進治療區(qū)域局部血管新生。瑞士STORZ?MEDICAL公司在多年制造體外震波碎石設備的基礎上，于2003年開發(fā)研制出全球第一臺無創(chuàng)治療缺血性心臟病的體外心臟震波治療儀(cardiac shock wave therapy，CSWT)[1]，用于治療缺血性心臟病，并于同年9月在歐洲心臟病年會上首次展出樣機，同時，德國專家Erbel和日本專家Shimokawa在會上首次報告了CSWT應用于動物模型和CAD患者的研究結果，初步證實CSWT治療可使缺血性心臟病患者顯著獲益。此后，該系統(tǒng)在日本、瑞士、意大利和中國等9個國家開始臨床應用研究，并取得很好的療效和研究成果。

1　CSWT的工作原理與作用機制

CSWT整個系統(tǒng)包括電磁震波源、聚焦能量的拋物面反射器、機載實時同軸超聲探頭和心電信號同步裝置。被R波觸發(fā)的震波經(jīng)水囊和超聲藕合劑導入胸腔，聚焦于體內、被同軸超聲鎖定的心肌缺血靶區(qū)。頻率0.1～0.2 MHz、能量0.04～0.09 mJ/mm2，僅需碎石能量的1/10，頻率極高且只在心肌絕對不應期釋放，不引發(fā)疼痛，不干擾心率、血壓、呼吸和心肌酶學。以高頻機械振動為本質的超聲脈沖進入靶心肌，衰減過程中產(chǎn)生剪切力和空穴效應，引發(fā)微氣泡在組織/細胞微環(huán)境內反復地形成/破裂，該過程產(chǎn)生超微氣流和內向爆破力可導致組織細胞超微結構形變，誘導缺血區(qū)心肌高表達血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)等多種促血管新生相關細胞因子及其受體，促進心肌內微血管床修復性再生，改善的心肌灌注可增強心肌收縮力，緩解心絞痛癥狀。反復釋放的能量還可提高內皮源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性，下調腫瘤壞死因子及其他炎癥因子，發(fā)揮抗炎、穩(wěn)定斑塊、抗心室重構等作用。CSWT發(fā)揮的生物學靶效應好比“超聲搭橋”，誘導缺血心肌內血管新生和側支循環(huán)建立，增加心肌內毛細血管密度、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、局部心肌血流，緩解缺血癥狀和提高運動耐量，實現(xiàn)心肌水平再灌注[2]。

2　CSWT治療缺血性心臟病的基礎和臨床研究

CSWT無需麻醉、心臟介入和開胸，可明顯改善心肌灌注及代謝，從而改善患者心功能和心肌缺血相關癥狀。CSWT使缺血靶區(qū)能持續(xù)、有效地高表達多種促血管再生因子，并動員內皮祖細胞的遷徙、歸巢、分化和增殖，修復損傷內皮細胞，促進新生毛細血管生成，期間不會誘發(fā)組織病理性血管生長。

2.1　CSWT誘導血管生成的實驗研究

2000年，Gutersohn等[2]首先在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)上研究了震波對血管生成因子的表達作用，發(fā)現(xiàn)震波能顯著上調VEGF mRNA的表達及其受體fms樣酪氨酸激酶1(Flt-1)的表達。2004年，Nishida等[3]給予豬的慢性心肌缺血模型體外震波治療4周后，治療組的LVEF完全恢復，局部心肌血流量明顯提高，而對照組均明顯下降。2005年，Smith等[4]研究顯示，震波治療可上調內皮源性NOS的基因表達，從而減弱急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后氧化應激反應，促進血管再生，防止心室重構。2007年，Uwatoku等[5]對比觀察了不同時期給予震波治療對豬心肌梗死后心室重構的影響，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后早期(第3、6和9天)實施CSWT的動物心功能(LVEF)顯著高于對照組，心室重構程度(室壁運動幅度、左心室舒張末容積)明顯優(yōu)于對照組；而晚期治療組(心肌梗死后第28、31和34天)實施CSWT卻未發(fā)現(xiàn)上述改善效應。這證實了心室重構可能發(fā)生于AMI早期，震波在AMI早期可有效逆轉心室重構。2010年，Ito等[6]對16只AMI豬進行缺血再灌注處理，觀察CSWT對AMI后心肌缺血再灌注損傷的影響，結果顯示CSWT明顯緩解了缺血再灌注后的左心室重構。

2.2　CSWT誘導血管生成的臨床研究

2003年起，Gutersohn等[7]和Fukumoto等[8]對接受冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術后仍發(fā)生心絞痛的難治性冠心病患者，或喪失冠狀動脈支架置入或旁路移植治療機會的慢性頑固性心絞痛患者施行CSWT治療，單光子發(fā)射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)顯示治療區(qū)域的心肌血液灌流明顯增加， 加拿大心血管病學會(Canadian Cardiovascular Society，CCS)心絞痛分級，每周硝酸酯類用量減少，患者在治療中及治療后心肌酶學無改變，無心律失常、心絞痛發(fā)作。2009 年，歐洲心臟病學會年會發(fā)布了德國的5年臨床研究結果，接受CSWT治療的23例患者5年后CCS分級、最大運動耐量、每周服用硝酸酯類藥量、每月住院次數(shù)、SPECT心肌灌注水平均比治療前有統(tǒng)計學意義的改善[9]。2017年，Kagaya等[10]入選17例AMI患者，于冠狀動脈介入治療術后2～3 d開始震波治療(0.04 mJ/mm2)，低能量治療3次，隔天1次。隨訪12個月結果發(fā)現(xiàn)，CSWT明顯改善左心室重構，增加左心室收縮功能，減少心血管事件。

在中國，2008年起昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院對經(jīng)藥物或冠狀動脈內支架置入或冠狀動脈旁路移植等治療后仍反復發(fā)作心絞痛的患者進行CSWT治療(包括一項25例患者的隨機雙盲對照試驗)[11]；2012年，對缺血性心力衰竭患者觀察結果顯示，震波治療后的紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、CCS分級、硝酸甘油用量、左心室舒張末期內徑、左心室灌注總分和左心室代謝總分較治療前均減低，西雅圖生活質量問卷調查(Seattle angina questionnaire，SAQ)、LVEF和6 min步行試驗較治療前提高；震波下調血漿B型利鈉肽水平，改善心功能，上調血漿VEGF表達，促進心肌內血管生成。北京醫(yī)院、復旦大學附屬中山醫(yī)院、同濟大學附屬第十人民醫(yī)院、上海市胸科醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院也相繼進行了此項技術的研究和應用，結果顯示CSWT可以改善心肌血流灌注，減少缺血面積[12-14]。CSWT作為一種新型的非侵入性治療血管新生的手段，可以明顯緩解患者心絞痛發(fā)作癥狀，提高運動耐量，改善生活質量，較現(xiàn)有的治療血管新生的方法，具有適應證廣泛、無創(chuàng)、安全的特點，除需要專用的治療儀器外，對操作技術的要求相對簡易，并且必要時可以增加療程重復治療，在臨床應用領域有一定的優(yōu)勢。

3　CSWT的適應證和禁忌證

3.1　適應證

冠狀動脈造影或多層螺旋CT冠狀動脈造影提示冠狀動脈中、重度狹窄、經(jīng)正規(guī)藥物(伴或不伴支架置入或旁路移植)治療后，仍有胸悶、氣促發(fā)作，運動耐力差，并且滿足以下條件：

(1)超聲心動圖/SPECT可定位到確切的心肌缺血區(qū)，負荷試驗證實有存活心肌存在(冬眠或頓抑心肌)；

(2)CCS心絞痛分級Ⅱ級以上，NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；

(3)LVEF>30%，血流動力學穩(wěn)定者；

(4)心率在40～120 次/min之間。

3.2　禁忌證

(1)心臟移植術后(震波的生物機制或會增加移植心臟的排斥反應)；

(2)金屬瓣膜置換術后(干擾震波源聚焦和釋放)；

(3)心腔內血栓(雖低能量震波對冠狀動脈內血栓無作用，但迄今尚不能證實是否會擊碎心腔內血栓引起栓塞)；

(4)LVEF低于30%的血流動力學不穩(wěn)定者(不能長時間平臥)；

(5)心率低于40次/min 或高于120次/min 的藥物難以控制的心律失常；

(6)治療區(qū)域皮膚破潰或感染；

(7)嚴重的阻塞性肺病(肺氣干擾影響超聲定位)；

(8)假乳置入術后(硅膠影響超聲定位)；

(9)嚴重凝血功能障礙或血小板減少(治療部位皮下毛細血管出血傾向)；

(10)主動脈瘤(瘤壁破裂風險)。

4　CSWT的治療方案和流程

CSWT的治療方案可采用日本東北大學和德國埃森大學推薦方法：每個月治療1周，休息3周，每個治療周內使用心臟震波3次，分別在治療周的第1、3和5天，共持續(xù)3個月，累計9次為1個療程[7-8]。國內中心將治療周期縮短為1個月密集治療法，即在1個月內完成9次治療，每周治療3次，該方案已經(jīng)證實與3個月治療方案同樣有效[16]。隨防期間，若患者仍感覺胸悶，相關檢查提示缺血存在，則重復1～4個療程。

CSWT的治療流程：患者安靜平臥，連接實時心電、血壓及氧飽合度監(jiān)測。首先用機載超聲探頭尋找并鎖定缺血靶心肌，之后降低水囊與胸壁接觸，按下震波發(fā)放按鈕，震波經(jīng)心電圖R波觸發(fā)，從小至大調節(jié)震波能量，若患者無胸痛等不適，可增加震波能量至0.09 mJ/mm2。調節(jié)震波儀上的上、下2個微調按鈕對缺血區(qū)進行點對點組合治療，每點發(fā)放200次脈沖。治療過程密切監(jiān)測并記錄患者生命體征，詢問有無心悸、胸痛、呼吸困難和眩暈等癥狀。

5　CSWT的安全性

國內外前期研究均已證實，CSWT應用于冠心病患者耐受性良好。患者在接受震波治療過程中及治療后均無心絞痛癥狀加劇、無心力衰竭惡化、無出血栓塞、無惡性心律失常(室性心動過速、心室顫動)等并發(fā)癥發(fā)生，且不影響血壓、心率及氧飽和度。楊萍等[15]對擴大震波范圍進行研究(每缺血靶區(qū)予25點治療)，接受震波治療的時間、治療的范圍、能量密集度均較常規(guī)震波患者(每缺血靶區(qū)予9點治療)明顯增加，但兩種震波治療方案均未引起心肌壞死標志物的升高。對震波治療前、第3次、第6次及第9次震波治療后患者的心肌壞死標志物進行動態(tài)隨訪監(jiān)測，結果顯示CK、CK-MB、cTnI均在正常范圍，提示震波治療對心肌無損害。CSWT是安全的、可行性較高的CAD新療法。

6　CSWT 的應用展望

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院自2014年起開展臨床研究和基礎研究，患者中無1例不良事件發(fā)生，耐受性及依從性極好，亦有顯著臨床效果，但其臨床和基礎研究仍需進一步擴大樣本量和進行更深層次的探討。2009年，奧地利專家Zimpfer等[17]首次報道CSWT用于大鼠缺血性心力衰竭模型，證實CSWT通過誘導血管新生從而改善心力衰竭。2013年，Assmus等[18]發(fā)表了CELLWAVE研究，應用CSWT聯(lián)合干細胞治療慢性心力衰竭，慢性心力衰竭患者先經(jīng)CSWT預處理靶區(qū)，然后接受干細胞治療，主要終點為從基線值到4個月后各組間LVEF的變化，次要終點包括磁共振成像評價局部左心室功能和臨床事件。結果顯示，震波+干細胞治療組主要終點明顯改善，嚴重心臟不良事件總體發(fā)生率也明顯低于安慰劑震波+干細胞治療組。提示對于心肌梗死后慢性心力衰竭的患者，震波聯(lián)合冠狀動脈內干細胞輸注治療，或單獨震波治療均能明顯改善4個月后的LVEF。但左心室收縮功能的升高能否進一步改善患者的臨床預后還有待更大規(guī)模的臨床研究證實。

利益沖突：無