邱荃　何青

100730 北京醫(yī)院心內科 國家老年醫(yī)學中心

體外心臟震波治療(cardiac shock wave therapy，CSWT)波為一種低能寬頻電磁雙向脈沖波，能量僅相當于常用碎石震波的1/10，且在組織中無明顯衰減，穿透力較強。在經胸心臟超聲引導下，可穩(wěn)定達到已確定的缺血靶區(qū)，在心肌組織細胞內產生機械剪切力和空穴效應，但不造成人體組織損傷，故成為難治性心絞痛的一種有效且無創(chuàng)的全新療法。歐洲心臟病學會難治性心絞痛治療聯(lián)合研究組定義難治性心絞痛為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者存在3個月以上的慢性心絞痛，盡管給予優(yōu)化藥物治療、血管成形術或旁路移植術仍不能緩解并有可逆性心肌缺血證據[1]。另外，針對部分終末期但無經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft，CABG)機會的冠心病患者，優(yōu)化藥物治療不能完全控制心絞痛癥狀，CSWT同樣有效。既往研究證實，CSWT作為傳統(tǒng)治療的補充方式，可改善上述兩類人群的心肌缺血，同時改善左心室功能[2-3]。越來越多的基礎研究表明，CSWT療效具有生物學依據。本文將對CSWT的生物學機制進行歸納總結。

1　CSWT對血管生成和血管舒張的影響

既往研究顯示，CSWT能夠促進心臟缺血區(qū)域血管生成。2004年，Nishida等[4]構建了豬的慢性心肌缺血模型，即將縮窄器放置于冠狀動脈左回旋支(left circumflex，LCX)近段，使血管完全閉塞但不發(fā)生急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，4周后移除縮窄器，對心肌缺血區(qū)域開始給予震波治療(shock wave therapy，SWT)，震波治療方式為0.09 mJ/mm2，200次/點，共9個點，每周3次。1個月后行冠狀動脈造影，檢查LCX的側支循環(huán)情況并對LCX區(qū)域的可見血管進行計數。研究發(fā)現，與對照組相比，SWT組的LCX側支循環(huán)數量明顯增加，LCX供血區(qū)域可見的血管數量也明顯增加，提示SWT能夠明顯改善心肌缺血區(qū)域的血流供應。該研究同時發(fā)現，SWT組心肌組織中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達量較對照組明顯增加，而VEGF的主要功能是作用于血管內皮細胞促進血管內皮細胞增殖并增加血管通透性，故VEGF可能在SWT的治療機制中發(fā)揮重要作用。同時，該研究進一步通過對人臍靜脈內皮細胞系行震波處理發(fā)現，震波能顯著增加細胞VEGF及其受體Fms樣酪氨酸激酶1蛋白及mRNA的表達，提示震波可能通過上調血管內皮細胞VEGF表達水平促進側支循環(huán)形成。Nurzynska等[5]通過分離正常人及缺血性心肌病患者心肌組織心臟干細胞給予震波處理發(fā)現，無論是對照組還是缺血性心肌病組，震波均能增加心臟干細胞中內皮原始細胞、心肌原始細胞和平滑肌細胞的比例，推測震波可通過促進心臟干細胞向內皮原始細胞分化進而促進血管生成。此外，Yip等[6]研究證實，震波能夠促進兔骨髓單個核細胞向CD31+內皮細胞分化，進一步證實了震波能促進血管內皮生成。另外還有研究發(fā)現，震波不僅促進內皮祖細胞增殖，同時通過誘導基質細胞衍生因子(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)表達促進內皮祖細胞歸巢，在血管生成中發(fā)揮重要作用[7]。綜上所述，SWT可通過促進VEGF表達及血管內皮細胞增殖分化促進血管生成。

一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管內皮細胞產生的最重要的舒血管因子，由內皮細胞的NO合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)作用于L-精氨酸產生，在維持血管功能穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。Mariotto等[8]發(fā)現，給予人臍靜脈內皮細胞系震波處理(0.03 mJ/mm2，1000次)后，NO生成量和eNOS活性顯著增加。使用脂多糖/γ干擾素處理人臍靜脈內皮細胞系建立急性炎癥模型發(fā)現，震波能顯著逆轉脂多糖/γ干擾素導致的eNOS活性及NO產量下降，同時抑制脂多糖/γ干擾素相關核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)與DNA的結合。此外，Ito等[9]建立豬的左前降支遠段AMI模型，并立即給予震波處理，能顯著增強eNOS活性并促進VEGF表達。另外值得注意的是，Gotte等[10]研究發(fā)現，震波可不依賴eNOS促進NO迅速生成。以上研究表明，CSWT可能通過增加NO生成促進心臟血管舒張。

2　CSWT對心肌原始細胞增殖和分化的影響

新近研究證實，心肌干細胞治療能有效改善難治性心絞痛患者的預后，提示心肌原始細胞在改善心臟功能中發(fā)揮重要作用。目前關于難治性心絞痛患者心臟中心肌原始細胞的來源存在兩種假說，部分研究者認為，外周循環(huán)中的骨髓單個核細胞受多種細胞外基質及細胞因子作用后，歸巢于缺血的心肌組織，并向心肌原始細胞分化[5]；另一部分研究學者指出，心肌原始細胞來源于心臟干細胞的分化。Nurzynska等[5]發(fā)現，震波能促進分離自活體組織的心臟干細胞向心肌原始細胞分化。另一項研究亦發(fā)現，與對照組比較，在SWT組中大鼠心臟組織中的心肌原始細胞比例升高了2.65倍[11]。上述研究均支持了第二種假說，提示震波處理在心臟干細胞向心肌原始細胞分化中發(fā)揮顯著促進作用。此外，德國一項基于103例慢性心力衰竭患者的隨機雙盲Ⅰ期臨床試驗證實，CSWT輔助冠狀動脈內注射骨髓單個核細胞療法能夠明顯增加心室壁厚度，改善左心室射血分數[12]，提示骨髓單個核細胞在CSWT的心功能保護機制中同樣發(fā)揮重要作用。SDF-1作為干細胞歸巢因子，能夠招募CXC族趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4)陽性干細胞遷移至損傷部位[13]。既往研究在小鼠心肌梗死模型中證實，梗死區(qū)與梗死周圍帶中SDF-1表達升高，促進CXCR4陽性骨髓單個核細胞向心肌梗死區(qū)域歸巢[14]。Fu等[15]研究中使用縮窄器構建心肌缺血豬模型發(fā)現，SWT干預組心肌組織中SDF-1/CXCR4的mRNA和蛋白表達量顯著高于假性震波組?；赟DF-1/CXCR4軸在干細胞歸巢機制中的重要作用，目前研究者推測SWT可能通過上調心肌組織SDF-1表達，誘導CXCR4陽性干細胞歸巢，從而促進心肌細胞的增殖和分化，改善心功能。上述研究表明，震波能夠促進外周循環(huán)干細胞向缺血心肌組織歸巢發(fā)揮保護作用。綜上所述，SWT通過多種機制促進心肌原始細胞增殖與分化，具體機制尚需進一步研究。

3　CSWT對局部炎癥反應的影響

既往研究證實，震波處理能夠顯著拮抗體外炎癥模型中脂多糖/γ干擾素誘導的NO含量和NOS活性下降，抑制NF-κB激活，降低NF-κB依賴炎癥因子(如iNOS、TNF-α、ICAM、VCAM、COX-2、MMP-9)的表達[16]。Mariotto等[8]在脂多糖/γ干擾素處理人臍靜脈內皮細胞體外炎癥模型中發(fā)現，震波同樣能拮抗NO含量及NOS活性的下降，提示CSWT能夠拮抗血管內皮細胞局部炎癥反應。Abe等[17]基于AMI的大鼠模型研究發(fā)現，SWT可以有效減少梗死后心肌缺血部位中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，并降低炎癥因子(包括IL-1α、IL-4、IL-6、IL-12p70、IL-13、IL-17及IFN-γ)的表達，提示CSWT能夠抑制缺血心肌局部炎癥反應。正常情況下，巨噬細胞受脂多糖/γ干擾素誘導分化為具有促炎功能的經典激活型巨噬細胞(M1)；受 IL-4、IL-13、IL-10等誘導分化為具有免疫抑制功能的替代激活型巨噬細胞(M2)[18]。M1通過分泌促炎細胞因子包括IL-6、IL-12和TNF-α促進心臟局部炎癥，而M2通過分泌抑炎因子IL-10抑制局部炎癥，M2能夠與心肌中間充質干細胞相互作用促進組織修復[19]。Sukubo等[20]研究發(fā)現，震波可抑制M1型巨噬細胞極化，降低IL-1β表達；可促進M2型巨噬細胞極化，增加IL-10表達。因此，SWT可通過改變巨噬細胞的極化狀態(tài)發(fā)揮抑炎作用。綜上所述，CSWT可能通過抑制局部炎癥反應發(fā)揮心臟保護作用，可有效對抗心肌梗死后的心室重構。

4　CSWT對心肌細胞凋亡和自噬的影響

Yu等[21]研究發(fā)現，在H9c2細胞的缺血缺氧模型中，SWT能夠顯著促進磷酸化的AKT及抗凋亡蛋白Bcl-2表達，而凋亡相關蛋白Bax和cleaved caspase 3表達顯著降低，提示SWT可通過調控PI3K-AKT通路抑制心肌細胞凋亡。此外，另一項研究中Du等[22]證實，SWT可通過調控AMPK/mTOR通路促進心肌細胞自噬，改善代謝，從而提高心肌細胞生存，并可能通過Sirt1和HIF-1α通路促進細胞存活而發(fā)揮全面的心臟保護作用。因此，CSWT能夠通過抑制心肌細胞凋亡、促進自噬對心肌細胞發(fā)揮保護作用。

5　CSWT對心臟的其他保護機制

Fu等[14]使用迷你豬心臟缺血模型發(fā)現，SWT能夠增加細胞能量代謝相關因子PGC-1α的mRNA表達量，對線粒體發(fā)揮保護作用，同時線粒體細胞色素酶C蛋白水平升高，而胞質細胞色素酶C蛋白水平降低，提示SWT能夠減少細胞內線粒體損傷。此外，SWT組氧化指數明顯低于對照組，證實SWT在對抗氧化應激方面起重要作用，而氧化應激是當細胞內氧自由基產生過度或清除減少，造成活性氧類生成與抗氧化防御之間的平衡紊亂，其在缺血性心肌病發(fā)病過程中可損害細胞膜，致鈣超載、細胞凋亡，產生炎性介質。

6　小結

總之，隨著我國經濟的發(fā)展及人們生活方式的改變，吸煙、血脂異常和肥胖等心血管疾病的危險因素形勢日益加劇，冠心病患者數量將進一步增加，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來嚴重負擔。CSWT作為一種無創(chuàng)的冠心病治療新措施，可有效緩解難治性心絞痛患者癥狀，但其確切有效的機制尚未全面闡明，需研究人員進一步深入探索，同時為CSWT治療的可行性和安全性提供更多的理論依據。

利益沖突：無