陳曉鐘 金廳

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在正常細(xì)胞中表達(dá)很低。當(dāng)EGFR過(guò)度表達(dá)或異常活化時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖、血管生成、去分化和抵抗凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移；此外，還可導(dǎo)致腫瘤對(duì)放化療產(chǎn)生抵抗，與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，鼻咽癌患者病理組織中EGFR表達(dá)率高達(dá)90%[1-3]。Ma等[4]研究發(fā)現(xiàn)EGFR過(guò)表達(dá)是未分化型鼻咽癌患者的不良預(yù)后因素。Chua等[3]研究發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)情況與接受誘導(dǎo)化療+放療的鼻咽癌患者的局部區(qū)域控制率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率以及疾病特異生存率密切相關(guān)，提示靶向EGFR治療可能使鼻咽癌患者的生存獲益。目前臨床上針對(duì)EGFR的單克隆抗體主要有2種，即西妥昔單抗（愛(ài)必妥）和尼妥珠單抗（泰欣生）。本文就這2種單克隆抗體聯(lián)合不同放化療綜合治療模式對(duì)初治、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌效果的研究進(jìn)展作一述評(píng)。

1 放療±抗EGFR單克隆抗體

2007年，黃曉東等[5]公布了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的Ⅱ期臨床研究，以明確放療聯(lián)合泰欣生對(duì)鼻咽癌患者的療效及不良反應(yīng)。試驗(yàn)組70例接受放療聯(lián)合泰欣生（100mg，1次/周，共 7～8周），對(duì)照組 67例僅接受放療。治療結(jié)束第17周，試驗(yàn)組腫瘤完全緩解率在全分析集或符合方案集均明顯高于對(duì)照組（均P＜0.05）。與泰欣生相關(guān)不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、血壓下降、頭暈、惡心、皮疹，但發(fā)生率均低于5%。此外，泰欣生并不增加放療的不良反應(yīng)。2011年，葉奕菁等[6]公布了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、小樣本的Ⅱ期臨床研究，以明確放療聯(lián)合愛(ài)必妥對(duì)鼻咽癌患者的療效及不良反應(yīng)。試驗(yàn)組29例接受放療聯(lián)合愛(ài)必妥（首次 400mg/m2，以后每次 250mg/m2，1 次/周，共7～8周），對(duì)照組29例僅接受放療。試驗(yàn)組局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2 同步放化療±抗EGFR單克隆抗體

2012年，Ma等[7]公布了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，以明確愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療對(duì)30例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療2年無(wú)進(jìn)展生存率為86.5%，3～4級(jí)口咽黏膜炎發(fā)生率高達(dá)87.0%，需要鼻飼管的患者占33.0%，3級(jí)放射性皮炎發(fā)生率為20.0%。2014年，F(xiàn)eng等[8]一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，28例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者接受愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療2年無(wú)進(jìn)展生存率為 89.3%，3～4級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率高達(dá)71.4%，3級(jí)放射性皮炎發(fā)生率為25.0%，3～4級(jí)愛(ài)必妥相關(guān)痤瘡樣皮疹發(fā)生率為17.9%。2017年，Li等[9]公布了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，按照1∶2配對(duì)，愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療組62例，僅同步放化療組124例，兩組患者臨床分期比例相同（Ⅱ期8.1%，Ⅲ～ⅣB期91.9%）。結(jié)果顯示愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療組與同步放化療組治療后3年無(wú)進(jìn)展生存率、局部區(qū)域控制率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組治療后5年總生存率比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療組口腔黏膜炎發(fā)生率明顯高于同步放化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2017年，You等[10]公布了一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，該研究采用傾向性評(píng)分匹配，試驗(yàn)組為同步放化療聯(lián)合泰欣生或愛(ài)必妥，對(duì)照組為同步放化療，按照1∶4配對(duì)，試驗(yàn)組189例（Ⅱ期12.2%，Ⅲ～ⅣB期87.8%），對(duì)照組689例（Ⅱ期8.4%，Ⅲ～ⅣB期91.6%）。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后3年無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而局部區(qū)域控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多因素分析顯示，在同步放化療基礎(chǔ)上加泰欣生或愛(ài)必妥能提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及總生存率，但在同步放化療基礎(chǔ)上加愛(ài)必妥會(huì)增加3～4級(jí)口腔黏膜炎、3級(jí)放射性皮炎的發(fā)生率（均P＜0.05）。

3 誘導(dǎo)化療+同步放化療±抗EGFR單克隆抗體

2013年，Niu等[11]采用愛(ài)必妥聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放化療治療33例鼻咽癌（Ⅱ期12.1%，Ⅲ～ⅣB期87.9%），其中54.5%接受誘導(dǎo)化療，63.6%接受同步化療，18.2%接受輔助化療。結(jié)果顯示33例患者治療后3年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為83.6%、70.5%和90.9%，3～4級(jí)放射性黏膜炎發(fā)生率為84.9%，顳葉壞死發(fā)生率為21.2%。2016年，Liu等[12]采用泰欣生聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放化療治療42例鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期），其中35.7%接受誘導(dǎo)化療，100.0%接受同步化療，19.0%接受輔助化療。結(jié)果顯示42例患者治療后2年局部控制率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、總生存率分別為96.4%、93.1%和96.6%。2017年，Xia等[13]公布了一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，該研究采用傾向性評(píng)分匹配，按照1∶1配對(duì)，每組96例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，試驗(yàn)組接受愛(ài)必妥聯(lián)合同步放化療，對(duì)照組僅接受同步放化療，兩組有36.5%接受誘導(dǎo)化療。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后5年無(wú)進(jìn)展生存率、局部區(qū)域控制率、總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組治療后5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率分別為94.1%和84.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步亞組分析提示，對(duì)于N2～N3期患者，試驗(yàn)組較對(duì)照組5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存獲益明顯（P＜0.05）。2018年，Wang等[14]采用長(zhǎng)療程泰欣生（200mg，1次/周，≥9周）聯(lián)合誘導(dǎo)化療+同步放化療治療39例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，6.8%接受輔助化療。結(jié)果顯示39例患者治療后3年局部控制率、區(qū)域控制率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為92.1%、89.7%、82.5%、77.6%和86.8%，3級(jí)放射性黏膜炎發(fā)生率為15.8%。

4 誘導(dǎo)化療+同步放化療+輔助化療±抗EGFR單克隆抗體

2017年，Huang等[15]采用泰欣生聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療治療23例鼻咽癌（Ⅱ期13.0%，Ⅲ～ⅣB期87.0%）患者，100.0%接受≥1周期誘導(dǎo)化療，82.6%接受≥1周期同步化療，87.0%接受≥2周期輔助化療。結(jié)果顯示23例患者治療后2年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為83.5%、95.0%。2017年，Wang等[16]采用泰欣生聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療治療210例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，81.0%接受≥2周期誘導(dǎo)化療，63.8%接受≥2周期同步化療，45.2%接受≥1周期輔助化療。結(jié)果顯示210例患者治療后5年局部控制率、區(qū)域控制率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為 95.6%、94.4%、91.7%、84.0%和 88.7%，3～4級(jí)放射性黏膜炎發(fā)生率為6.2%。2017年，Huang等[17]采用泰欣生聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療治療50例鼻咽癌（Ⅱ期16.0%，Ⅲ～ⅣB期84.0%）患者，100.0%接受誘導(dǎo)化療，58.0%接受同步化療，96.0%接受輔助化療。結(jié)果顯示2年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為83.29%和97.67%。2018年，Wang等[18]公布了一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，該研究采用傾向性評(píng)分匹配，試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療+泰欣生，其中66.7%接受輔助化療；對(duì)照組為誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療，其中60.8%接受輔助化療。試驗(yàn)組120例，對(duì)照組129例，均為局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者。試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而5年無(wú)進(jìn)展生存率、局部區(qū)域控制率、總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2018年，Wang等[19]采用泰欣生聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療治療257例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，89.9%接受誘導(dǎo)化療，83.3%接受同步化療，44.0%接受輔助化療。結(jié)果顯示257例患者治療后5年局部控制率、區(qū)域控制率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為94.3%、94.8%、91.9%、83.4%和 86.2%，3～4級(jí)放射性黏膜炎發(fā)生率為10.9%。

5 誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療vs誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體

2015 年，Zhai等[20]采用泰欣生（200mg，1 次/周）聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放療治療38例局部晚期鼻咽癌患者，結(jié)果顯示治療后3年局部控制率、區(qū)域控制率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為92.8%、92.9%、89.5%、78.7%和87.5%，3級(jí)放射性黏膜炎發(fā)生率為36.8%。2015年，Xu等[21]公布了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合愛(ài)必妥，對(duì)照組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療。試驗(yàn)組21例，對(duì)照組23例，均為局部晚期鼻咽癌患者。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后3年無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2016年，Wu等[22]公布了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合愛(ài)必妥，對(duì)照組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療。試驗(yàn)組56例（Ⅱ期16.1%，Ⅲ～ⅣB期83.9%），對(duì)照組56例（Ⅱ期17.0%，Ⅲ～ⅣB期83.0%）。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后3年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2017年，You等[23]公布了一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，該研究采用傾向性評(píng)分匹配，試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合泰欣生或愛(ài)必妥，其中58.7%接受誘導(dǎo)化療；對(duì)照組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療，其中57.5%接受誘導(dǎo)化療。按照1∶4配對(duì)，試驗(yàn)組143例（Ⅱ期12.6%，Ⅲ～ⅣB期87.4%），對(duì)照組572例（Ⅱ期10.8%，Ⅲ～ⅣB期89.2%）。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后3年無(wú)進(jìn)展生存率、局部區(qū)域控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

6 誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療+輔助化療vs誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體+輔助化療

2016年，Li等[24]公布了一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果，該研究采用傾向性評(píng)分匹配，按照1∶1配對(duì)，每組52例（Ⅱ期25.0%，Ⅲ～ⅣB期75.0%）。試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合泰欣生+輔助化療，其中66.7%接受輔助化療；對(duì)照組為誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療+輔助化療，其中60.8%接受輔助化療。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后5年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；進(jìn)一步亞組分析提示，對(duì)于Ⅱ期或年齡＞60周歲的患者，試驗(yàn)組與對(duì)照組的療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但試驗(yàn)組惡心、嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

7 放療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體+輔助化療

2016年，Zhang等[25]采用愛(ài)必妥（首次劑量400mg/m2，以后每次250mg/m2，1次/周）聯(lián)合螺旋斷層放射治療+輔助化療治療43例局部晚期鼻咽癌患者。輔助化療采用4周期TP方案：多西他賽70mg/m2D1+順鉑40mg/m2D1-2，每3周1次。結(jié)果顯示43例患者治療后3年局部區(qū)域控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為92.7%、85.6%、72.0%和85.7%，3級(jí)口咽黏膜炎發(fā)生率為81.4%，3級(jí)放射性皮炎發(fā)生率為7.0%。

8 小結(jié)與展望

基于上述研究結(jié)果，總結(jié)出以下5點(diǎn)。（1）放療+抗EGFR單克隆抗體療效優(yōu)于放療。（2）一項(xiàng)大樣本回顧性配對(duì)研究提示，同步放化療+抗EGFR單克隆抗體療效優(yōu)于同步放化療，但其他幾項(xiàng)小樣本回顧性研究未得到同樣結(jié)論。（3）一項(xiàng)樣本量中等的回顧性配對(duì)研究提示，誘導(dǎo)化療+同步放化療+抗EGFR單克隆抗體無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率優(yōu)于誘導(dǎo)化療+同步放化療。（4）一項(xiàng)樣本量中等的回顧性配對(duì)研究提示，誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療+抗EGFR單克隆抗體無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率優(yōu)于誘導(dǎo)化療+放化療+輔助化療。（5）誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合同步化療與誘導(dǎo)化療+放療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體的療效相當(dāng)。由于上述研究大部分為回顧性研究，小部分為小樣本Ⅱ期研究，所得結(jié)果尚不能作為臨床工作的參考依據(jù)，更不會(huì)被目前公認(rèn)的國(guó)際或國(guó)內(nèi)指南所采納。因此，亟需開(kāi)展Ⅲ期甚至Ⅳ期多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

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