王林 姚遠

顱內(nèi)海綿狀血管瘤（cavernous hemangioma,CH）可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，如腦皮層、基底節(jié)和腦干以及中顱窩底、視網(wǎng)膜和頭蓋骨等部位；可引起占位性效應(yīng)，壓迫神經(jīng)、肌腱、其他組織器官而引起疼痛、畸形等癥狀。約19%為多發(fā)病灶，多發(fā)CH患者常合并體內(nèi)其他臟器的血管瘤病灶。

1 流行病學及疾病自然史

1.1 顱內(nèi)CH流行病學 顱內(nèi)CH是常見的腦血管疾病，多見于30歲以下男性和30～60歲女性，女性發(fā)病明顯多于男性，男女比為1∶5；人群發(fā)病率為0.16%～0.50%。顱內(nèi)CH最常見的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作（50%）、顱內(nèi)出血（25%）和無近期出血放射學證據(jù)的局灶性神經(jīng)功能缺損（25%）[1]，20%～50%的無癥狀患者因頭顱MRI檢查而偶然發(fā)現(xiàn)[2]。顱內(nèi)CH可散發(fā)，亦可家族聚集形式發(fā)病，也可繼發(fā)于病毒感染、外傷、手術(shù)、出血后血管性反應(yīng)或放療后[3]；約20%為多發(fā)顱內(nèi)CH[1，4]，很多家族史陽性的病例表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。家族性顱內(nèi)CH的診斷依賴于 CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和 CCM3（PDCD10）基因檢測，目前顱內(nèi) CH在所有種族或民族中均有報道[5]。

1.2 顱內(nèi)CH并發(fā)顱內(nèi)出血 根據(jù)相關(guān)文獻報道，隨著時間的推移，復發(fā)性顱內(nèi)出血的年風險明顯降低[1，4]，這對顱內(nèi)CH治療方式的選擇具有臨床意義。偶然發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)CH患者首次發(fā)生顱內(nèi)出血的風險非常低（0.08%）。有研究證實伴出血的初始顱內(nèi)CH臨床表現(xiàn)和其在腦干中的位置是預(yù)測未來顱內(nèi)CH并發(fā)顱內(nèi)出血的相關(guān)因素，其中位于腦干的顱內(nèi)CH患者未治療時顱內(nèi)出血率較高，為2%～60%[5-6]。女性、顱內(nèi)CH直徑較大和多形態(tài)性是并發(fā)顱內(nèi)出血的危險因素，但需要進一步證實。

1.3 顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇 顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇多認為是反復性微出血所致，出血部位周圍常伴有膠質(zhì)增生、炎癥及特征性的含鐵血黃素環(huán)。Josephson等[7]對139例成人顱內(nèi)CH患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)38例出現(xiàn)顱內(nèi)出血/局灶性神經(jīng)功能缺損的患者首次癲癇發(fā)作的5年風險為6%；57例偶然出現(xiàn)顱內(nèi)出血/局灶性神經(jīng)功能缺損的患者首次癲癇發(fā)作的5年風險為4%；無顱內(nèi)出血/局灶性神經(jīng)功能缺損但表現(xiàn)或發(fā)展為癲癇的患者中，5年后有2年不規(guī)律癲癇發(fā)作的比例為47%，故認為成人顱內(nèi)CH患者首次癲癇發(fā)作后再發(fā)癲癇的風險較高。

2 遺傳學及基因檢測

2.1 顱內(nèi)CH基因突變 CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和CCM3（PDCD10）這3個基因中若1個發(fā)生突變，就會導致多灶性顱內(nèi)CH或家族性顱內(nèi)CH，此類基因的具體功能有待進一步研究證實。目前已知此類基因參與并維持相鄰血管內(nèi)皮細胞間連接完整性的信號傳遞，還發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)CH患者中內(nèi)皮細胞若發(fā)生類似于體細胞的等位基因突變，可能促進家族性和散發(fā)性顱內(nèi)CH的發(fā)生。20%的顱內(nèi)CH患者為常染色體顯性遺傳；80%為散發(fā)性，常為單個孤立病灶，與發(fā)育性靜脈異常有關(guān)，且沒有任何基因突變，偶可見與發(fā)育性靜脈異?；蚓植糠派湎嚓P(guān)的多個顱內(nèi)CH病灶。

2.2 臨床結(jié)局 基因突變程度與患者的臨床預(yù)后相關(guān)。CCM1基因突變患者的臨床結(jié)局最好；CCM3基因突變可能帶來嚴重后果，考慮原因為CCM3基因突變攜帶者發(fā)生自發(fā)突變的機會更大，CCM3基因突變攜帶者年齡較小時通常并發(fā)腦出血?；蛲蛔儾⒉荒芡耆忉岋B內(nèi)CH的臨床變異，因此需要對可能存在的遺傳因素和蛋白修飾物等進行深入研究。

3 影像學檢查方法

CT對小型病灶不靈敏，結(jié)果具有提示性但特異度較低[8]。CT作為一種應(yīng)用廣泛的影像學檢查手段，適用于急性腦出血、顱內(nèi)占位和腦積水的診斷與鑒別。然而，CT檢查伴有一定劑量的電離輻射，可促進顱內(nèi)CH的形成，而顱內(nèi)CH的篩選或確診常需要反復的CT檢查[9]。因此，當CT檢查結(jié)果懷疑為顱內(nèi)CH時，建議患者行MRI檢查[10]。MRI是檢測與診斷顱內(nèi)CH的首選影像學檢查手段，其靈敏度和特異度均極高，是診斷顱內(nèi)CH的金標準[11-12]。但仍需與以下疾病鑒別：腫瘤的出血或鈣化（尤其是出血性轉(zhuǎn)移瘤）、多發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性星形細胞瘤[13]。顱內(nèi)CH的標志性MRI特征是環(huán)繞于病灶周圍的含鐵血黃素環(huán)。在家族性或輻射誘導相關(guān)性顱內(nèi)CH患者的MRI梯度回波或易感序列上，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI序列中不可見的較小顱內(nèi)CH病灶[14]。同時，非顱內(nèi)CH的老年人MRI可表現(xiàn)出各種類似顱內(nèi)CH的影像學特點，尤其是高血壓或腦淀粉樣血管病患者發(fā)生的多灶性小出血，僅在MRI常規(guī)序列中有可見的微出血，易誤診為顱內(nèi)CH。另一方面，還可能存在大量顱內(nèi)CH小病灶，這種情況下并無典型的顱內(nèi)CH影像學表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀后，應(yīng)盡快完善CT或MRI檢查，以診斷出血或新顱內(nèi)CH病灶形成。當顱內(nèi)CH患者的臨床癥狀發(fā)生變化時，應(yīng)立即行CT檢查，若條件允許則立即行MRI檢查，血管造影對顱內(nèi)CH的診斷價值有限[15]。

增強或磁敏感加權(quán)MRI序列可發(fā)現(xiàn)相關(guān)性發(fā)育性靜脈異常[16]。由于需檢測到不同階段的血液分解產(chǎn)物，T1加權(quán)序列、T2加權(quán)序列在顱內(nèi)CH診斷中很重要，敏感性序列亦是如此。與加速自旋回波序列比較，T2加權(quán)梯度回波序列對含鐵血黃素的檢測更靈敏，磁敏感加權(quán)成像技術(shù)具有更高的靈敏度[8，17]?？偠灾琈RI對血液分解產(chǎn)物的靈敏度隨著敏感性序列應(yīng)用的增加而增加。MRI檢查評估可疑顱內(nèi)CH患者必須在常規(guī)序列的基礎(chǔ)上加T2加權(quán)序列或磁敏度加權(quán)序列，才能對顱內(nèi)CH進行更準確的影像學診斷。研究表明，MRI釓對比劑增強下的T1主要用來評估可能存在的發(fā)育性靜脈異?；蛎氀軘U張，以排除腫瘤或某些家族性顱內(nèi)CH相關(guān)腫瘤[18]。同時，釓對比劑的用藥根據(jù)患者蒼白球和齒狀核中釓保留情況以及腎功能情況進行仔細權(quán)衡，目前對這種做法的臨床意義尚不清楚[19-20]。此外，對顱內(nèi)CH的常規(guī)隨訪計劃也尚不完善，主要取決于醫(yī)保政策、患者主觀意愿以及神經(jīng)科醫(yī)師個人標準等。

功能性 MRI、纖維束成像[11]、定量磁敏感圖譜[21]、動態(tài)增強MRI等高級成像技術(shù)的進步，有利于顱內(nèi)CH的診斷[22-24]。

4 治療方法

4.1 外科手術(shù) 外科手術(shù)被廣泛用于顱內(nèi)CH的治療，但仍存在爭議。關(guān)于顱內(nèi)CH手術(shù)療效的研究中，多數(shù)研究認為手術(shù)療效存在不同程度的偏倚。僅少數(shù)研究認為手術(shù)切除有助于控制顱內(nèi)CH引起的癲癇發(fā)作[25-26]。最近一項基于人群的非隨機化研究比較了手術(shù)切除與保守治療在5年隨訪中臨床結(jié)局及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除組出現(xiàn)癥狀性出血、局灶性神經(jīng)功能缺損的風險較高[27]；但此研究并未闡明外科手術(shù)指征的基線情況，納入手術(shù)組的患者均為受顱內(nèi)CH影響嚴重者。另有研究對有出血史、深部及幕下部位的顱內(nèi)CH患者進行外科手術(shù)，并保持積極的態(tài)度[21]。但在一些特定臨床情況和顱內(nèi)CH病灶部位，應(yīng)仔細權(quán)衡手術(shù)風險及患者既往史。與顱內(nèi)CH相關(guān)的腦實質(zhì)及腦室內(nèi)出血的處理原則包括早期血壓控制、糾正凝血功能異常、遵循控制腦疝或后顱窩占位效應(yīng)引起的顱內(nèi)高壓為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學指南[1]。

目前主張對無癥狀、偶發(fā)的顱內(nèi)CH患者行保守治療[28]。最近一項回顧性研究記錄了顱內(nèi)CH手術(shù)切除后死亡或發(fā)生非致命性腦卒中的風險為6%[25]，該數(shù)據(jù)超過了無出血史的顱內(nèi)CH患者5年內(nèi)自然死亡的風險（2.4%）；第1次顱內(nèi)出血與復發(fā)性顱內(nèi)出血患者相關(guān)風險比較，同一術(shù)式后死亡風險為后者遠遠超過前者[25]。手術(shù)切除病灶的風險根據(jù)顱內(nèi)CH病灶位置而變化，同時病灶位置也會影響主刀醫(yī)生的手術(shù)決策。考慮到顱內(nèi)CH第1次出血后再出血風險會增加以及手術(shù)后顱內(nèi)CH發(fā)病率較低，所以對有癥狀且依從性好的患者進行手術(shù)切除病灶[29-30]。涉及側(cè)腦室或視覺通路的病灶，其手術(shù)方案需要綜合評估[31-33]。當病灶位于島葉、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦或更深位置時，術(shù)中要謹慎仔細，盡量避免損傷該處神經(jīng)元通路以及小的穿支動脈。大部分顱內(nèi)CH患者的手術(shù)取得成功，雖然術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為5%～18%，死亡率近2%，但多數(shù)患者能從嚴重的術(shù)后殘疾中慢慢康復[30，34]。

手術(shù)治療脊髓CH是神經(jīng)外科醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)，目前多數(shù)研究認為脊髓CH與腦干CH的治療方案及術(shù)后臨床結(jié)局相似；關(guān)于手術(shù)風險取決于疾病自然史，但仍有爭議[35]。

研究表明，手術(shù)切除可以安全、有效地控制顱內(nèi)CH引起的難治性癲癇[36-37]。另有研究表明，散發(fā)性癲癇患者或癲癇發(fā)作持續(xù)時間＜1年的患者行純粹的手術(shù)切除治療后，術(shù)后癲癇控制率維持在70%～90%[38-39]。術(shù)前癲癇發(fā)作持續(xù)時間較長的患者，其術(shù)后癲癇發(fā)作得到控制的機會較小[40]。因此，一些學者認為1種藥物治療失敗的患者，即使不符合顱內(nèi)CH引起的難治性癲癇的診斷標準，也應(yīng)早期給予外科手術(shù)治療[37]。最近研究報道激光消融是一種對顱內(nèi)CH引起的癲癇患者潛在有力的治療方法[41]，但不同手術(shù)切除方法對癲癇治療結(jié)局的比較仍需進一步研究。

立體定向放射外科手術(shù)是癥狀性顱內(nèi)CH患者的一種替代治療方法[42]。最近一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，在相關(guān)的5項研究中有4項顯示腦干CH立體定向放射外科手術(shù)后2年內(nèi)出血率逐漸下降，但死亡率為5.61%，另有11.8%發(fā)展為新的局灶性神經(jīng)功能缺損[43]。因此，對于立體定向放射外科手術(shù)能否對顱內(nèi)CH患者產(chǎn)生確切療效，目前還存在爭議[44]。Niranjan等[45]制定的立體定向放射外科手術(shù)指南中，把患者年齡、病灶部位、出血風險、手術(shù)切除風險、既往出血史作為影響因素，結(jié)果得出立體定向放射外科手術(shù)可能對病灶位于手術(shù)風險大的位置的顱內(nèi)CH患者無確切療效。另外，不定劑量的輻射是否會在家族性顱內(nèi)CH患者中催生新的基因型，還存在很多疑問。目前關(guān)于減少術(shù)后出血的立體定向放射外科手術(shù)的最佳輻射劑量尚不清楚，一般情況下可以采用推薦的安全劑量。

4.2 保守治療 對于診斷明確的顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇，一般建議常規(guī)使用抗癲癇藥物治療[46]；但目前尚無臨床試驗評估早期手術(shù)與口服抗癲癇藥物的療效差異。針對顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇，最初給予口服抗癲癇藥物治療，若癲癇發(fā)作與出血性顱內(nèi)CH相關(guān)或不適合藥物治療，應(yīng)采取手術(shù)治療以早期降低出血風險。50%～60%的患者在首次診斷為顱內(nèi)CH相關(guān)性癲癇后，口服藥物無效[37，47-48]。已診斷為癲癇發(fā)作的患者，術(shù)后應(yīng)避免可能導致癲癇發(fā)作的藥物及刺激。以往研究很少描述顱內(nèi)CH人群頭痛癥狀，但有頭痛癥狀的患者比例高達52%[49]。對于符合偶發(fā)性偏頭痛的診斷標準，應(yīng)同時給予顱內(nèi)CH患者推薦標準偏頭痛的治療。小樣本量的研究中，非甾體類抗炎藥物相對安全[49]。隨著MRI在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的廣泛應(yīng)用，偶然發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)CH患者明顯增多，但這些患者出現(xiàn)癥狀性出血的風險較低[2]，且癲癇發(fā)作的風險也很低（每年＜1%）[2，37]，這證明了顱內(nèi)CH保守治療的合理性[50]。

4.3 潛在有益的藥物 研究表明他汀類藥物可作為顱內(nèi)CH的潛在有益的藥物，但其風險及益處尚未經(jīng)仔細評估。顱內(nèi)CH伴有心血管疾病的患者若存在降膽固醇指征時，應(yīng)給予他汀類藥物治療，并密切隨訪其顱內(nèi)CH病灶。但在沒有臨床證據(jù)的情況下，不推薦使用他汀類藥物治療顱內(nèi)CH。目前有生物學研究表明維生素D可用于顱內(nèi)CH的治療。Girard等[51]研究表明維生素D缺乏與侵襲性顱內(nèi)CH有關(guān)，但無證據(jù)表明補充維生素D可預(yù)防顱內(nèi)CH的發(fā)生。臨床及實驗研究正在探索能穩(wěn)定顱內(nèi)CH病情或預(yù)防顱內(nèi)CH發(fā)生的潛在藥物治療方案，同時對其安全性及有效性進行仔細的臨床評估。

5 小結(jié)

顱內(nèi)CH是一種罕見病變，其發(fā)病率為0.25%～0.50%。由于顱內(nèi)CH具有復雜的病理、生理學改變，其治療決策及時機要根據(jù)患者的神經(jīng)狀態(tài)、病變的多樣性及位置、治療團隊的手術(shù)經(jīng)驗、患者及家屬的意愿等多種因素決定。目前的最佳治療方法游離于保守治療與手術(shù)治療之間，也存在幾種潛在有益的診療替代品，如普萘洛爾、Rho激酶抑制劑和他汀類藥物[52-53]，但針對這些藥物的研究仍在積極進行中，在不久的將來可能作為手術(shù)的補充治療手段。