陸林敏 張衛(wèi)平

原發(fā)性肝癌（HCC）是常見的惡性腫瘤之一。全球70%～90%的肝癌類型為肝細胞癌，多由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等慢性肝炎發(fā)展而來。我國是慢性乙型肝炎大國，每年肝癌發(fā)病及死亡例數(shù)均超過全球的50%[1]。對于早期肝癌患者，一般以手術、射頻消融、肝動脈栓塞等局部治療為主[2-3]。但是，復發(fā)轉移是治療后面臨的主要難題，即使是早期的小肝癌患者，術后5年生存率僅為47%～53%[4]。目前我國大部分HCC患者初診時腫瘤已達Ⅲ～Ⅳ期，預后極差；對于這類晚期患者，指南推薦給予索拉菲尼為代表的靶向藥物進行一線治療。盡管接受索拉菲尼治療的晚期HCC患者，總體生存期、進展時間均得到了明顯提高[5]；但腫瘤細胞對索拉菲尼的耐藥性極大限制了其療效，甚至導致治療失敗。目前針對免疫檢查點途徑的免疫治療在多種實體瘤治療上取得了明顯的療效，部分實驗表明其在HCC治療上具有良好的臨床應用價值。因此，筆者就程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（PDL-1）及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA-4）抑制劑在HCC治療中的最新進展作一綜述。

1 PD-1抑制劑

PD-1是B7/CD28家族的共刺激受體家族成員，常表達于T細胞、B細胞及NK細胞表面[6-7]；在T細胞激活的效應階段發(fā)揮功能[8]。它通過與PDL-1、PDL-2結合進而抑制T細胞免疫活性、促進腫瘤生長[9]。阻斷PD-1即可恢復T細胞免疫活性，從而提高抗腫瘤活性。臨床研究中，PD-1抑制劑主要有 Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab等，目前在非小細胞癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌的治療上均取得了良好的療效[10-13]；但在HCC治療上還處于早期階段，多項臨床試驗尚在籌備和開展中。

Nivolumab是一種具有人類免疫功能且靶向PD-1的IgG4單克隆抗體[14]。2017年9月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準為晚期HCC的二線治療藥物。Feng等[15]采用Nivolumab治療11例晚期HCC患者，其疾病控制率為81.8%，客觀緩解率為63.6%，且無嚴重不良反應；此研究樣本量雖小，但提示了Nivolumab在治療晚期HCC的臨床價值。在一項大型（Checkmate-040）Ⅰ～Ⅱ期試驗中，Ⅰ期劑量爬坡階段納入48例患者，所有患者均未達到最大耐受劑量，客觀緩解率為15%，總體生存期為15個月，12例（25%）發(fā)生3～4級不良反應；Ⅱ期劑量擴張階段納入214例患者，采用Nivolumab（3mg/kg）治療直至病情進展，其中2例達到完全緩解，33例達到部分緩解，完全緩解、部分緩解的持續(xù)時間分別為14～17個月和8個月內，且在該階段入組的所有患者中6、9個月的總體生存期分別為82.5%和70.8%，客觀緩解率為16%，疾病控制率為68%，3～4級不良反應發(fā)生率為18%，以AST、ALT升高較為多見[16-19]。鑒于Checkmate-040令人鼓舞的結果，Nivolumab與索拉菲尼對比的（Check－Mate-459）Ⅲ期臨床試驗逐步展開，該試驗計劃入組726例患者，并以總體生存期為主要終點，目前試驗仍在進行中。此后，2017年美國臨床腫瘤學會在會議上發(fā)布了令人振奮的隨訪結果：在索拉非尼初治患者中，使用Nivolumab的總體生存期為28.6個月，而在接受過索拉非尼治療的患者中的總體生存期為15個月[20]?？梢?，Nivolumab治療HCC，可使患者生存獲益，并產生持久反應，具有一定的安全性。

Pembrolizumab是另一種IgG4單克隆抗體PD-1抑制劑。Phu等[21]報道了1個案例：75歲男性HCC患者在索拉菲尼初治失敗后，使用Pembrolizumab治療8個月，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小，甲胎蛋白含量下降，在治療過程中患者耐受性良好且未發(fā)生不良反應，這揭示了Pembrolizumab治療晚期HCC的潛在療效。近期美國默沙東制藥公司發(fā)布了Pembrolizumab的Ⅱ期試驗（KEYNOTE-224）數(shù)據結果，104例接受過索拉菲尼治療的患者使用Pembrolizumab單藥治療35個周期后，客觀緩解率為16.3%，完全緩解率為1%，部分緩解率為15.4%，疾病控制率為61.5%，中位無進展生存期為4.8個月，無進展生存期為6個月的占43.1%[22]。此數(shù)據與上述Nivolumab的Ⅰ～Ⅱ期試驗（Checkmate-040）結果差距不大。目前，另一項關于Pembrolizumab隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-240）正在開展中，預計納入408例索拉菲尼治療后進展或不耐受患者，每組患者接受35個周期的治療，以比較無進展生存期為主要終點，以比較客觀緩解率、疾病控制率、反應時間、以及安全性和耐受性的評價為次要目的，結果值得期待[23]。

2 PDL-1抑制劑

PDL-1多表達于腫瘤細胞和抗原提呈細胞表面，與PD-1結合具有高親和力。目前認為PDL-1或許能作為潛在臨床獲益的生物標志物，但并非所有高表達PDL-1的腫瘤可對PD-1/PDL-1抑制劑產生顯著反應，部分PDL-1陰性的腫瘤患者仍可對PD-1/PDL-1抑制劑產生顯著反應[24]。PD-L1是否能作為預測療效的生物指標，目前尚無定論。此外，相關文獻表明腫瘤新生抗原、腫瘤突變負荷、IFN-γ、微衛(wèi)星灶穩(wěn)定性或許能成為預測療效的生物標志物[25]，但仍需在大型隨機臨床試驗中進一步驗證。

目前常用的PDL-1抑制劑有Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab。一項關于Durvalumab的Ⅰ～Ⅱ期試驗結果在2017年美國臨床腫瘤學會的會議上發(fā)布：40例索拉菲尼初治失敗晚期HCC患者接受Durvalumab（10mg/kg）單藥治療后，客觀緩解率為10%，總體生存期為13.2個月，疾病控制率為33.3%，3～4級不良反應發(fā)生率為20%[26]。可見，Durvalumab治療晚期HCC也有良好的療效。目前另一項單藥使用Avelumab的Ⅰ～Ⅱ期試驗正在開展中。

3 CTLA-4抑制劑

CTLA-4是影響T細胞功能的關鍵抑制性受體，主要表達于活化后的CD4+T細胞、CD8+T細胞及Treg細胞表面[27]；在T細胞激活的啟動階段發(fā)揮功能[8]。CTLA-4與B7結合后產生抑制信號，通過抑制T細胞活性而促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展；CTLA-4阻斷劑不僅增加CD8+細胞數(shù)量，而且會消耗腫瘤內的Treg細胞，以提高機體免疫活[27]性。CTLA-4抑制劑主要有Tremelimumab和Ipilimumab。目前正在進行HCC相關的臨床試驗有Tremelimumab單藥治療、Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合治療。

Tremelimumab是一種阻斷CTLA-4的人類IgG2單克隆抗體。Sangro等[28]對其進行了Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗，該試驗納入20例丙型肝炎病毒相關HCC患者，以15mg/kg劑量給藥，部分緩解率為17.6%，疾病控制率為76.4%，總體生存期為8.2個月，疾病進展時間為6.48個月，且病毒載量明顯下降，未發(fā)生嚴重的免疫相關不良反應。該試驗證實了Tremelimumab具有良好的抗腫瘤療效和一定的抗病毒活性，為大樣本研究提供了依據。近期一項Tremelimumab聯(lián)合射頻消融/肝動脈栓塞的Ⅰ期臨床試驗（NCT01853618）發(fā)布結果：晚期HCC患者部分緩解率為23%，客觀緩解率為26.3%，總體生存期為12.3個月，進展時間為7.4個月[29]。與Tremelimumab單藥治療比較，聯(lián)合局部治療似乎使患者獲益更多。

4 CTLA-4抑制劑與PD-1/PDL-1抑制劑聯(lián)合治療

多項免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療HCC的相關臨床試驗正在開展中，其中CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用備受關注。研究表明，CTLA-4和PD-1分別存在于淋巴結及外圍組織中[8]。若CD8+T細胞在腫瘤微環(huán)境中缺失，則阻斷PD-1/PD-L1通路的抑癌作用失效。同時抑制B7-CTLA-4通路，不僅可誘導淋巴結內CD8+T細胞增殖并滲入腫瘤組織中，還可以下調Treg細胞的抑癌作用，從而增強抗腫瘤作用；這使CTLA-4抑制劑與PD-1/PDL-1抑制劑聯(lián)合治療成為可能。一項比較Ipilimumab+Nivolumab與其相應的單一療法治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期試驗結果顯示，Ipilimumab+Nivolumab、Nivolumab、Ipilimumab的客觀緩解率分別為 57.6%、43.7%和19.0%，同時聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更高的無進展生存期；這體現(xiàn)了聯(lián)合治療的完美療效[30]。鑒于此，一項比較Tremelimumab+Duralumab與其相應的單一療法的療效及安全性的三臂試驗正在開展中，Ⅰ期試驗初步結果顯示納入試驗的40例患者客觀緩解率為15%[31]。同時，另一項試驗（CheckMate040）將會生成關于Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合治療晚期HCC的安全性及有效性相關數(shù)據，期待試驗結果。

5 小結

免疫檢查點抑制劑的問世，為治療晚期HCC開辟了新思路。與傳統(tǒng)的綜合治療比較，CTLA-4抑制劑與PD-1/PDL-1抑制劑更利于延長晚期HCC患者生存期，提高其生活質量，減少不良反應，降低復發(fā)轉移率。目前，它們在治療惡性黑色素瘤、非小細胞癌等多種實體瘤上均取得了不錯的療效，但是否能成為治療HCC的有效手段仍需臨床試驗加以證明；此外，其昂貴的價格、最佳療效評價指標、單藥或聯(lián)合用藥的選擇、預測療效的生物標志物、獲益人群的判斷、耐藥機制等問題亟待解決。隨著對免疫檢查點抑制劑的深入研究，聯(lián)合化療、靶向藥物、傳統(tǒng)免疫療法、局部治療的組合治療策略也展現(xiàn)出廣闊的應用前景，聯(lián)合治療將是肝癌免疫療法未來的發(fā)展趨勢。