徐國琴，孫 濤，吳麗萍

（廣州體育學(xué)院：1運動與健康系，2研究生部，廣東廣州510500；3廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東廣州510620）

0 引言

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是中老年人群的高發(fā)病，眾多研究者都極其關(guān)注T2DM的病因以及胰島β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)生機制，但尚未全闡明其原因。研究［1－2］發(fā)現(xiàn)，肥胖是糖尿病發(fā)生的重要危險因素，肥胖時機體細(xì)胞的炎癥信號通路和氧化應(yīng)激被激活，但細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激如何被引發(fā)尚不清楚。一直以來，增加胰島素敏感性和保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能是預(yù)防和治療T2DM的主要措施，而尋找2型新糖尿病的治療新靶點也是目前國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。近年來，研究［3－4］顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticu?lum stress，ERS）可能是導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥的起始因素，是導(dǎo)致肥胖、IR和糖尿病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，ERS與IR和β細(xì)胞功能減退密切相關(guān)，有可能成為治療糖尿病的一個新的并具有強大潛力的靶點。本研究對ERS與糖尿病之間的關(guān)系作一綜述，以期為糖尿病治療靶點的選擇提供理論依據(jù)。

1 ERS

1.1 ERS及其對機體的影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)合成、加工和轉(zhuǎn)運的主要場所，其對細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和蛋白合成、修飾和折疊等方面發(fā)揮重要作用。當(dāng)高糖高脂負(fù)荷、氧化應(yīng)激、過多蛋白質(zhì)合成時，ER的平衡狀態(tài)被破壞，引起ER攝?。尫?Ca2＋障礙，Ca2＋從 ER內(nèi)異常外流，ER與高爾基體之間的蛋白轉(zhuǎn)運被阻斷而引起蛋白質(zhì)加工／運輸障礙［5］，導(dǎo)致ERS。過多未折疊和錯誤折疊的蛋白質(zhì)堆積在 ER時，ER分子伴侶如 Bip／GRP78、GRP94和折疊酶等將合成增加，這種應(yīng)答反應(yīng)稱為非折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），而整個應(yīng)激及其激發(fā)的應(yīng)答過程稱為ERS。ERS根據(jù)其誘發(fā)原因可分為UPR、ER過度負(fù)荷反應(yīng)（endoplasmic reticulum?overload response，EOR）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element?bind?ingprotein，SREBP）通路 3 種類型［6］，ERS 的 UPR 途徑是目前研究較多的一種途徑，通過UPR可上調(diào)ERS伴侶蛋白基因的表達(dá)，繼而增強ER修飾蛋白質(zhì)的能力，減少非折疊和錯誤折疊蛋白的量而使ERS得到緩解，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡穩(wěn)態(tài)得到恢復(fù)而有利于細(xì)胞存活，但當(dāng)ERS的程度過強或時間較長時，細(xì)胞則會激活ER相關(guān)降解途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.2 ERS的信號通路傳導(dǎo)及其轉(zhuǎn)歸

1.2.1 ERS 通過 Ca2＋參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ER 是細(xì)胞內(nèi)Ca2＋儲備庫，其中的Ca2＋大多數(shù)以游離形式存在，通過Ca2＋穩(wěn)態(tài)受體、三磷酸肌醇及ER上Ca2＋泵?肌漿網(wǎng)Ca2＋ATP酶來調(diào)節(jié)ERCa2＋儲備及釋放。 ERS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡與Ca2＋從ER中的釋放和胞漿中Ca2＋的濃度都有關(guān)聯(lián)，當(dāng)出現(xiàn) Ca2＋剝奪或 Ca2＋超載時［7］，將會影響ER修飾折疊蛋白質(zhì)的功能，使非折疊和錯誤折疊蛋白增加，ER處理不了過多的錯誤蛋白時就會產(chǎn)生ERS。ERS分子伴侶GRP78表達(dá)增加有利于調(diào)節(jié)ER膜對Ca2＋的釋放；鈣網(wǎng)蛋白也可調(diào)節(jié)Ca2＋水平，但其過表達(dá)會通過激活Caspase?12凋亡通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加［8］。ER Ca2＋紊亂還可破壞胞質(zhì)和線粒體中Ca2＋平衡，導(dǎo)致自由基生成增加，通過氧化應(yīng)激參與凋亡。

1.2.2 ERS通過ER 分子伴侶參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ER、溶酶體和高爾基體等細(xì)胞器是細(xì)胞損傷感知或凋亡信號整合的主要位點［9］。細(xì)胞既可以通過ERS抵抗應(yīng)激，同時ERS也可能引起細(xì)胞的損傷。適宜范圍內(nèi)的ERS通過增加GRP78、GRP94等分子伴侶表達(dá)激活細(xì)胞保護(hù)機制，誘導(dǎo)UPR；但當(dāng)應(yīng)激原強度超過細(xì)胞本身處理能力時，保護(hù)機制不能抗衡損傷機制，會通過ER相關(guān)死亡（endoplasmic reticulum associated death，ERAD）途徑［10］誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。兩者中占主導(dǎo)作用的部分將決定細(xì)胞的存亡。輕度或短時間ERS時，引起UPR反應(yīng)以對抗ERS，從而保護(hù)細(xì)胞自身［11］，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成減少或暫停，ER伴侶蛋白翻譯增加，基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)［12］，UPR從ER移入胞質(zhì)并被降解，進(jìn)一步改善細(xì)胞生理狀態(tài)，穩(wěn)定了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，減少細(xì)胞凋亡。但當(dāng)長時間嚴(yán)重的ERS損傷到 ER功能時，ERS將通過激活 ER特有的Caspase?12 凋亡途徑［13］，提高 CHOP ／GADD153 轉(zhuǎn)錄水平［14－15］，激活 C?Jun 氨基酸末端激酶的信號通路［3］，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，稱為ERAD途徑。

2 ERS與糖尿病

2.1 ERS 與糖尿病發(fā)病機制間的關(guān)系研究［1－2］表明，脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激及低度炎癥均為糖尿病發(fā)病機制，而ERS與脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激及低度炎癥有著密切聯(lián)系。ER膜含有較多的SREBP和SREBP 裂解激活蛋白（SREBP cleavage?activating pro?tein，SCAP），ERS是固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)的誘發(fā)因素，可促進(jìn)脂質(zhì)合成與沉積，脂肪的異位沉積可導(dǎo)致細(xì)胞脂肪變性、IR甚至細(xì)胞凋亡發(fā)生。

ER也是氧自由基產(chǎn)生的主要場所［16］，ERS可激活氧化應(yīng)激，有研究認(rèn)為ERS是應(yīng)激時發(fā)生在細(xì)胞中的最初反應(yīng)［4］，是線粒體應(yīng)激、胞核應(yīng)激的共同通路。ERS還可促進(jìn)線粒體釋放促凋亡因子細(xì)胞色素C而引起線粒體介導(dǎo)的凋亡［17］，且線粒體有可能對ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起到綜合和放大的作用［18］。而Ca2＋可能是聯(lián)系ER相關(guān)凋亡與線粒體途徑凋亡之間的一個重要的信號分子［19］。

ERS通過許多機制與炎癥相聯(lián)系［20］，包括ER鈣離子釋放、ROS的生成、NF?κB的激活和以JNK為主的MAPK途徑等。當(dāng)發(fā)生ERS時，PERK通過eIF2α的磷酸化而介導(dǎo)炎癥因子mRNA的翻譯表達(dá)。ERS還可通過誘導(dǎo)的急性期反應(yīng)參與炎癥調(diào)節(jié)［21］，最近研究［22］還表明，ERS可能還是糖尿病炎癥和細(xì)胞自噬缺陷之間重要的聯(lián)系通路。

2.2 ERS導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展肥胖是T2DM的首要危險因子，血清中高游離脂肪酸會降低胰島β細(xì)胞的功能，并會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［23］。離體和在體實驗研究均顯示ERS是聯(lián)系肥胖、外周IR和T2DM之間的紐帶［24］，T2DM時過強和時間較久的ERS分子通路既可以引起IR，同時也會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙。

短時間的高糖負(fù)荷時，ERS在胰島細(xì)胞中起著有利的調(diào)節(jié)作用，通過UPR促進(jìn)蛋白有效折疊，因而此時對胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用；但在慢性高糖應(yīng)激時，ERS卻可通過一定的機制導(dǎo)致β細(xì)胞功能紊亂，甚至觸發(fā)細(xì)胞凋亡機制使β細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序［25］。研究［26］發(fā)現(xiàn)，糖尿病時胰島細(xì)胞中 ERS分子伴侶GRP78、CHOP等在高糖應(yīng)激時表達(dá)顯著增加，由此認(rèn)為高糖引起的ERS是由于高糖時β細(xì)胞中胰島素等蛋白質(zhì)合成過多，ER需增強對胰島素折疊修飾所致；然而長時間高糖刺激時，ERS表現(xiàn)為ER中IRE1?α過度表達(dá)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞中胰島素mRNA降解，若抑制IRE1?α信號則能阻止胰島素mRNA降解，有利于保證穩(wěn)定ER的內(nèi)環(huán)境，從而使ER能正確的折疊與分泌胰島素，避免胰島β細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外，高脂高糖飲食也可通過糖脂毒性機制誘發(fā)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生ERS，引起β細(xì)胞功能障礙和IR，其機制與長期高糖高脂可顯著增加 SREBP?1的活性有關(guān)。研究［27－28］表明，F(xiàn)FA 能使 β 細(xì)胞產(chǎn)生 ERS，且軟脂酸比油酸作用更強。Sommerweiss等［29］研究發(fā)現(xiàn)軟脂酸能引起eIF2α和PERK的磷酸化增強，使蛋白合成受到抑制，還通過誘導(dǎo)ATF4和CHOP等分子伴侶而導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡。另有研究［1］表明肥胖機體中炎癥反應(yīng)、JNK活性異常、IR等現(xiàn)象與ERS有關(guān)，阻止JNK活性可改善機體糖代謝紊亂狀態(tài)。Papa［30］也認(rèn)為糖負(fù)荷增加對β細(xì)胞分泌功能的影響與ERS導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡有關(guān)。

研究［31－32］還發(fā)現(xiàn)，不同組織細(xì)胞發(fā)生 ERS的程度也不同，高糖高脂對組織細(xì)胞ERS的影響具有組織差異性，可能與組織細(xì)胞中的ER發(fā)達(dá)程度及組織細(xì)胞的蛋白分泌強度有關(guān)。?zcan等［31］利用細(xì)胞系和動物模型研究肥胖、ERS和IR之間的作用時發(fā)現(xiàn)，肥胖能引起ERS，在高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織和肝臟中ERS分子伴侶eIF2α和PERK的磷酸化以及GRP78的表達(dá)均有上升，但在肌肉中變化卻不明顯。另有研究［32］也發(fā)現(xiàn)，利用ERS指示劑觀察轉(zhuǎn)基因鼠活體的ERS情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)高脂高糖喂養(yǎng)后，轉(zhuǎn)基因鼠產(chǎn)生IR時各胰島素靶器官的ERS呈現(xiàn)時間差異性，喂養(yǎng)4周時肝臟內(nèi)即觀察到ERS，而在骨骼肌與脂肪內(nèi)高脂高糖喂養(yǎng)12周后依然未發(fā)現(xiàn)ERS。

2.3 ERS可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡胰島β細(xì)胞中ER比較發(fā)達(dá)，對ERS反應(yīng)極度敏感，因而容易產(chǎn)生ERS。當(dāng)胰島β細(xì)胞中未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)積聚增加時，導(dǎo)致肌醇依賴酶 1（inositol requiring enzyme 1，IRE?1）和PERK在胰島β細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)增加，引起較強的ERS，并通過誘導(dǎo)CHOP蛋白質(zhì)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。

當(dāng)產(chǎn)生ERS的胰島β細(xì)胞受到磺脲類藥物、肥胖、高血糖等因素長期作用時，為代償β細(xì)胞功能缺陷和IR所致的胰島素相對不足，減輕此時機體的肥胖與IR狀態(tài)，機體會通過代償機制使胰島β細(xì)胞大量合成胰島素，但當(dāng)過多合成的胰島素超過了ER折疊蛋白質(zhì)的能力時，ER過度負(fù)荷增強，繼而導(dǎo)致長時間的ERS［33］，可使胰島β細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生損傷，損傷后發(fā)生凋亡的胰島β細(xì)胞容易進(jìn)一步引起死亡，進(jìn)而逐漸產(chǎn)生胰島素功能缺陷甚至胰島素分泌減少，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。而減少胰島素的分泌反而會使胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)。另有研究［34］也表明，鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠ERS標(biāo)志分子GRP78、Caspase?12增加，其導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡可能是糖尿病性心臟病的發(fā)病機制。

2.4 ERS與IR當(dāng)發(fā)生ERS時，組織細(xì)胞胰島素受體或其下游信號配體的絲氨酸發(fā)生了磷酸化，使胰島素信號的傳導(dǎo)產(chǎn)生阻滯，進(jìn)而降低了外周組織的胰島素敏感性，引起IR［35］。衣霉素是人工合成的ERS誘導(dǎo)劑，研究［36］表明，衣霉素能通過使胰島素受體底物胰島素受體底物 1（insulin receptor substrate?1，IRS?1）上的絲氨酸磷酸化增加而降低酪氨酸磷酸化，從而影響細(xì)胞的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，研究還發(fā)現(xiàn)胰島素信號級聯(lián)通路的改變是由于JNK的活化引起的，當(dāng)JNK介導(dǎo)的IRS?1絲氨酸發(fā)生磷酸化時，將使胰島素受體酪氨酸激酶對IRS?1酪氨酸位點的磷酸化得到抑制。

通過研究3T3?L1脂肪細(xì)胞的 ERS反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，ERS反應(yīng)會從基因轉(zhuǎn)錄水平抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)，降低 C／EBP?α的表達(dá)，增加CHOP的表達(dá)，研究［37］認(rèn)為與肥胖所導(dǎo)致的IR與肥胖導(dǎo)致的ERS反應(yīng)引起的GLUT4表達(dá)減少有關(guān)。脂肪組織線粒體功能損傷時也會通過激活ERS、JNK、ATF3等機制而減少脂聯(lián)素的合成與分泌［2］，從而導(dǎo)致 IR。 氧調(diào)節(jié)蛋白 150 （oxygen?regula?ted protein 150，ORP150）是一種ERS分子伴侶，研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平的高低也與肝臟胰島素敏感性有關(guān)，Jung等［38］研究表明，肝細(xì)胞中的ORP150表達(dá)增加時可促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)Akt磷酸化和IRS?1酪氨酸磷酸化，通過減少葡萄糖?6?磷酸酶和磷酸丙酮酸羧化酶的表達(dá)而減少內(nèi)源性的肝糖原釋放進(jìn)入血液，因而可減輕ERS導(dǎo)致的肝細(xì)胞 IR；相反若抑制肝細(xì)胞的OPR150表達(dá)，IRS?1和Akt的磷酸化水平降低，使葡萄糖?6?磷酸酶等表達(dá)增加，引起糖異生增強和胰島素敏感性降低。

3 糖尿病治療的ERS靶點研究現(xiàn)狀

由于ERS及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響IR及胰島細(xì)胞功能，決定了糖尿病病情的發(fā)生發(fā)展方向。近年來，ERS已逐漸成為治療糖尿病的一個新的且具有潛力的靶點［39］。從目前研究來看，主要集中在人工合成ER分子伴侶及抑制ER相關(guān)性凋亡通路方面。

ER分子伴侶能協(xié)助UPR進(jìn)一步折疊而減輕ERS狀態(tài)，有助于ER穩(wěn)態(tài)的維持。因此，一些稱為“人工合成分子伴侶”的小分子化合物如PBA和TUDCA等具有改善ER折疊和運輸?shù)鞍椎哪芰Γ１挥糜谀孓D(zhuǎn) ERS和減輕 IR。?zcan等［31］研究發(fā)現(xiàn)TUDCA和PBA能減少大鼠肝細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中衣霉素引起的ERS，降低PERK和IRE1磷酸化，抑制JNK活性，使糖尿病肥胖小鼠脂肪組織和肝臟中的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用得到增強。在糖尿病肥胖小鼠模型（ob／ob）中應(yīng)用PBA和TUDCA也發(fā)現(xiàn)其具有改善胰島素敏感性的作用。此外，一些組織細(xì)胞保護(hù)劑也可通過減輕ERS來保護(hù)組織器官免受損害。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑并廣泛用于臨床［40］。離體實驗發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能抑制經(jīng)ERS誘導(dǎo)子Tm處理后的膠質(zhì)細(xì)胞中GRP78和CHOP的表達(dá)［41］，通過減輕ERS來抑制CHOP導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡發(fā)生。此外，研究［41］表明依達(dá)拉奉能抑制短時間睡眠剝奪后磷酸化PERK和磷酸化eIF2α蛋白的表達(dá)，由此認(rèn)為依達(dá)拉奉在睡眠剝奪中的腦保護(hù)機制可能主要是減輕ERS反應(yīng)，繼而減少自由基的生成。

抑制ER相關(guān)死亡中的凋亡通路也是目前通過ERS靶點進(jìn)行治療的重要方面。Caspase?12是ER膜上的細(xì)胞凋亡特異性啟動蛋白酶，當(dāng)其活化時可啟動ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，因此，常將Caspase?12作為理想的抗凋亡治療靶標(biāo)［42］。采用藥物誘導(dǎo)Caspase?12基因缺陷細(xì)胞ERS反應(yīng)時，細(xì)胞凋亡受到抑制，說明干預(yù) Caspase?12凋亡途徑可降低細(xì)胞凋亡水平。Caspase抑制劑zVAD?fmk，在ERS相關(guān)的凋亡通路中抑制Caspase?12的活性［43］而對抗 ERS誘導(dǎo)的凋亡。CHOP凋亡通路也是ER相關(guān)死亡的一個重要通路，在炎癥性疾病中P38 MAPK激酶的小分子拮抗劑可通過減少CHOP活性而減少細(xì)胞凋亡，因而對細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用［44］。Salubrinal是一種抑制磷酸化eIF2α脫磷酸的小分子，能特異性地保持eIF2α持續(xù)磷酸化，因而可抑制ERS引起的細(xì)胞死亡，因此salu?brinal可作為T2DM患者減輕胰腺β細(xì)胞死亡的一種保護(hù)劑［45］。 此外，促凋亡 Bcl?2／Bax 家族蛋白的抑制劑也可改善 ERS導(dǎo)致的組織損傷［46］。胥國強等［47］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過ERS途徑激活人白血病細(xì)胞K562細(xì)胞鈣蛋白酶，活化的鈣蛋白酶可進(jìn)一步促進(jìn)Caspase?12活化，進(jìn)而誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞凋亡，通過ERS途徑對白血病起到一定的治療作用。

祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥方面的研究發(fā)現(xiàn)，一些中醫(yī)中藥也通過ERS靶點治療疾病或預(yù)防組織損害。梁麗娜等［48］研究發(fā)現(xiàn)，滋補脾陰方藥通過下調(diào)糖尿病大鼠大腦皮質(zhì) ERS標(biāo)志性分子GRP78和PERK等的表達(dá)而減輕ERS，進(jìn)而改善糖尿病大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，對ERS引起的神經(jīng)元損傷有顯著保護(hù)作用。趙珊等［49］研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠實施缺血／再灌注后，會引發(fā)小鼠的肺組織細(xì)胞產(chǎn)生過度的ERS，進(jìn)而損傷肺組織，姜黃素能通過抑制小鼠過度的ERS和JNK通路過度活化，從而減輕小鼠肺缺血再灌注損傷。周海燕等［50］研究表明黃芪多糖可通過下調(diào)CHOP表達(dá)、增加Bcl?2和Bax基因和蛋白表達(dá)減輕糖尿病時過強的ERS，從而增加胰島素的敏感性，降低IR，減少胰島細(xì)胞凋亡而保護(hù)胰島細(xì)胞功能。

4 小結(jié)與展望

ERS可能與氧化應(yīng)激、低度炎癥有著共同的調(diào)節(jié)通路，并且ERS反應(yīng)有可能是細(xì)胞應(yīng)激時發(fā)生的最初反應(yīng)。通過ERS中的UPR反應(yīng)通路，既可以維持細(xì)胞存活，同時又可誘導(dǎo)啟動細(xì)胞凋亡的機制；既激發(fā)前炎癥信號，又誘導(dǎo)抗炎癥信號［51－52］。 ERS導(dǎo)致了糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，產(chǎn)生IR與胰島β細(xì)胞功能障礙與凋亡，同時糖尿病時體內(nèi)過強的ERS將進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥發(fā)生?？梢?，ERS有可能作為糖尿病治療的有效靶點，并將進(jìn)一步揭示糖尿病發(fā)生發(fā)展的亞細(xì)胞機制。

【參考文獻(xiàn)】

［1］ Montane J，Cadavez L，Novials A.Stress and the inflammatory process： a major cause of pancreatic cell death in type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab Syndr Obes，2014，7：25－34.

［2］ Wang CH，Wang CC，Huang HC，et al.Mitochondrial dysfunction leads to impairment of insulin sensitivity and adiponectin secretion in adipocytes［J］.FEBS J，2013，280（4）：1039－1050.

［3］ Chaudhari N，Talwar P，Parimisetty A，et al.A molecular web： en?doplasmic reticulum stress，inflammation，and oxidative stress［J］.Front Cell Neurosci，2014，8：213.

［4］ Rocha M，Diaz?Morales N，Rovira?Llopis S，et al.Mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress in diabetes［J］.Curr Pharm Des，2016，22（18）：2640－2649.

［5］鄒 麓，賈大林.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與調(diào)節(jié)心肌缺血／再灌注損傷的新進(jìn)展［J］.解剖科學(xué)進(jìn)展，2016，22（2）：207－209.

［6］ Chaudhari N，Talwar P，Parimisetty A，et al.A molecular web：endoplasmic reticulum stress，inflammation，and oxidative stress［J］.Front Cell Neurosci，2014，8：213.

［7］ Richter M，Vidovic N，Honrath B，et al.Activation of SK2 channels preserves ER Ca2＋homeostasis and protects against ER stress?in?duced cell death［J］.Cell Death Differ，2016，23（5）：814－827.

［8］ Galluzzi L，Bravo?San Pedro JM，Kroemer G.Organelle?specific ini?tiation of cell death［J］.Nat Cell Biol，2014，16（8）：728－736.

［9］ Dalal S，F(xiàn)oster CR，Das BC，et al.β?Adrenergic receptor stimula?tion induces endoplasmic reticulum stress in adult cardiac myocytes：role in apoptosis［J］.Mol Cell Biochem，2012，364（1－2）：59－70.

［10］ Zhang HH，Ma XJ，Wu LN，et al.Sirtuin?3 （SIRT3） protects pan?creatic β?cells from endoplasmic reticulum （ ER） stress?induced apoptosis and dysfunction［J］.Mol Cell Biochem，2016，420（1－2）：95－106.

［11］ Lai X，Kang X，Zeng L，et al.The protective effects and genetic pathways of thorn grape seeds oil against high glucose?induced apop?tosis in pancreatic β?cells［J］.BMC Complement Altern Med，2014，14：10.

［12］ Purnamasari L.Pengaruh environmental performance，environmental disclosure terhadap economic performance［J］.Int J Biochem Cell Biol，2015，39（11）：2076－2082.

［13］ Brezniceanu ML，Lau CN，Chenier I，et al.Reactive oxygen species promote caspase?12 expression and tubular apoptosis in diabetic nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21（6）：943－954.

［14］ Xue Q，Li C，Chen J，et al.The protective effect of the endoplasmic reticulum stress?related factors bip ／grp78 and chop ／gadd153 on noise?induced hearing loss in guinea pigs［J］.Noise Health，2016，18（84）：247.

［15］ Yang Q，Gao H，Dong R，et al.Sequential changes of endoplasmic reticulum stress and apoptosis in myocardial fibrosis of diabetes mel?litus?induced rats［J］.Mol Med Rep，2016，13（6）：5037－5044.

［16］ Palsamy P，Bidasee KR，Shinohara T.Selenite cataracts： Activation of endoplasmic reticulum stress and loss of Nrf2／Keap1?dependent stress protection［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1842（9）：1794－1805.

［17］ Ito Y，Pandey P，Mishra N，et al.Targeting of the c?Abl tyrosine kinase to mitochondria in endoplasmic reticulum stress?induced ap?optosis［J］.Mol Cell Biol，2001，21（18）：6233－6242.

［18］王艷杰，鄧 雯，張鵬飛.細(xì)胞色素C與細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展［J］.動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，33（7）：89－92.

［19］ Wu PC，Kao LS.Calcium regulation in mouse mesencephalic neu?rons?Differential roles of Na（＋） ／Ca（2＋） exchanger，mitochondria and endoplasmic reticulum ［J］.Cell Calcium，2016，59（6）：299－311.

［20］ Luo Y，Li SJ，Yang J，et al.HMGB1 induces an inflammatory response in endothelial cells via the RAGE?dependent endoplasmic reticulum stress pathway［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，438（4）：732－738.

［21］ Zhang K，Shen X，Wu J，et al.Endoplasmic reticulum stress activates cleavage of CREBH to induce a systemic inflammatory response［J］.Cell，2006，124（3）：587－599.

［22］ Liu H，Cao MM，Wang Y，et al.Endoplasmic reticulum stress is involved in the connection between inflammation and autophagy in type 2 diabetes［J］.Gen Comp Endocrinol，2015，210：124－129.

［23］ Cnop M.High fat feeding exacerbates endoplasmic reticulum stress and beta cell demise［J］.Eur J Lipid Sci Technol，2012，114（3）：229－232.

［24］ Ozcan U，Cao Q，Yilmaz E，et al.Endoplasmic reticulum stress links obesity，insulin action and type 2 diabetes［J］.Science，2004，306（5695）：457－461.

［25］ Sun J，Cui J，He Q，et al.Proinsulin misfolding and endoplasmic re?ticulum stress during the development and progression of diabetes［J］.Mol Aspects Med，2015，42：105－118.

［26］ Iwawaki T，Oikawa D.The role of the unfolded protein response in diabetes mellitus［J］.Semin Immunopathol，2013，35（3）：333－350.

［27］ Laybutt DR，Preston AM，Akerfeldt MC，et al.Endoplasmic reticu?lum stress contributes to beta cell apoptosis in type 2 diabetes［J］.Diabetologia，2007，50（4）：752－763.

［28］ Cnop M.High fat feeding exacerbates endoplasmic reticulum stress and beta cell demise［J］.Eur J Lipid Sci Technol，2012，114（3）：229－232.

［29］ Sommerweiss D，Gorski T，Richter S，et al.Oleate rescues INS?1E β?cells from palmitate?induced apoptosis by preventing activation of the unfolded protein response［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，441（4）：770－776.

［30］ Papa FR.Endoplasmic reticulum stress，pancreatic β?cell degenera?tion，and diabetes［J］.Cold Spring Harb Perspect Med，2012，2（9）：a007666.

［31］ ?zcan U，Yilmaz E，?zcan L，et al.Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 di?abetes［J］.Science，2006，313（5790）：1137－1140.

［32］ Yoshiuchi K，Kaneto H，Matsuoka TA，et al.Direct monitoring of in vivo ER stress during the development of insulin resistance with ER stress?activated indicator transgenic mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，366（2）：545－550.

［33］ Aston?Mourney K，Proietto J，Morahan G，et al.Too much of a good thing： why it is bad to stimulate the beta cell to secrete insulin［J］.Diabetologia，2008，51（4）：540－545.

［34］ Retraction.Endoplasmic reticulum stress is involved in myocardial apoptosis of streptozocin?induced diabetic rats［J］.J Endocrinol，2010，207（1）：123.

［35］ Guerrero?Hernández A，Leon?Aparicio D，Chavez?Reyes J，et al.Endoplasmic reticulum stress in insulin resistance and diabetes［J］.Cell Calcium，2014，56（5）：311－322.

［36］ Khan S，Wang CH.ER stress in adipocytes and insulin resistance：Mechanisms and significance （Review）［J］.Mol Med Rep，2014，10（5）：2234－2240.

［37］ Miller RS，Diaczok D，Cooke DW.Repression of GLUT4 expression by the endoplasmic reticulum stress response in 3T3?L1 adipocytes［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，362（1）：188－192.

［38］ Jung TW，Lee KT，Lee MW，et al.SIRT1 attenuates palmitate?in?duced endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in HepG2 cells via induction of oxygen?regulated protein 150［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，422（2）：229－232.

［39］ Li H，Yu X.Emerging role of JNK in insulin resistance.［J］.Curr Diabetes Rev，2013，9（5）：422－428.

［40］ Nakase T，Yoshioka S，Suzuki A.Free radical scavenger，edara?vone，reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain is?chemic stroke［J］.BMC Neurol，2011，11：39.

［41］ Shen XM，Tan LM，Liu YH，et al.Neuroprotective role of edaravone and the effects of endoplasmic reticulum stress in an adult rat model of focal cerebral ischemia／reperfusion［J］.Neural Regen Res，2010，5（3）：197－204.

［42］ Roberson EC，Tully JE，Guala AS，et al.Influenza induces endo?plasmic reticulum stress，caspase?12?dependent apoptosis，and c?Jun N?terminal kinase?mediated transforming growth factor?β release in lung epithelial cells.［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46（5）：573－581.

［43］ Smith WW，Jiang H，Pei Z，et al.Endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cell death pathways mediate A53T mutant alpha?synucle?in?induced toxicity［J］.Hum Mol Genet，2005，14（24）：3801－3811.

［44］ ?etinkaya S，Dursun HG.Cell life and death decision in endoplasmic reticulum stress［J］.Sakarya Medical Journal，2016，6（2）：56－63.

［45］ Li ZZ，Bezalel S，Chen J，et al.Salubrinal inhibits glioma growth and sensitizes malignant gliomas to ER stress?and Temozolomide?in?duced death［J］.FASEB J，2016，30（Suppl 1）：1193.3.

［46］ Chae HJ，Kim HR，Xu C，et al.BI?1 regulates an apoptosis pathway linked to endoplasmic reticulum stress［J］.Mol Cell，2004，15（3）：355－366.

［47］胥國強，黃文芳，劉 華，等.辛伐他汀通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)K562 細(xì)胞凋亡［J］.藥學(xué)學(xué)報，2008，43（4）：371－377.

［48］梁麗娜，胡守玉，戰(zhàn)麗彬，等.滋補脾陰方藥對脾陰虛糖尿病大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（3）：356－361.

［49］趙 珊，馬迎春，劉亞坤，等.姜黃素通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和JNK通路過度活化減輕小鼠肺缺血再灌注損傷［J］.中國病理生理雜志，2013，29（2）：308－313.

［50］周海燕.黃芪多糖對2型糖尿病大鼠胰島內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及Bcl?2和Bax表達(dá)影響的研究［D］.合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

［51］吳勝利，潘巧云，吳克雄，等.糖尿病與惡性腫瘤相關(guān)性的作用機制研究［J］.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2016，3（4）：14－16.

［52］ Hummasti S，Hotamisligil GS.Endoplasmic reticulum stress and inflammation in obesity and diabetes［J］.Circ Res，2010，107（5）：579－591.